Artemisinin
Az artezunát (ART) az artemisinin származéka, amely a kínai Artemisia annua L. gyógynövény hatóanyaga. Az artezunátot a többszörös gyógyszerrezisztens malária kezelésére engedélyezték, és kiváló biztonságossági profillal rendelkezik. Az artemisinin (az Artemisia annua-ból) és félszintetikus származékai széles körű daganatellenes hatást mutatnak sejtes és állatkísérletekben, de az emberre vonatkozó bizonyítékok még korlátozottak.
Miért érdekes az artemisinin a rák szempontjából
Az artemisinin egy szokatlan endoperoxid hidat tartalmaz. A kétvegyértékű vassal/hemmel való kölcsönhatása erősen reaktív gyököket képes létrehozni. Ez különösen érdekes a rák szempontjából, mivel sok rosszindulatú sejtben megváltozott a vasháztartás, és fokozott a transzferrin-receptor aktivitás.
Az egyik különösen meggyőző mechanizmus a ferroptózis – a vasfüggő sejthalál, amelyet a túlzott lipidperoxidáció okoz. Az artemisinin-származékokról kimutatták, hogy elősegítik a ferritin lebontását/ferritinofágiát, növelik a labilis vaskészletet, reaktív oxigéngyököket (ROS) és lipidperoxidokat termelnek, valamint gátolják az antioxidáns védekező rendszereket, köztük az SLC7A11/GSH/GPX4 tengelyt.
1. ábra.Az arteszunát és a DHA ferroptózist indukál a ráksejtekben.
Ez jelentősen eltér a hagyományos citotoxikus kemoterápiától, és potenciálisan kihasználhatja a rákos sejtek egy metabolikus sebezhetőségét.
Daganatellenes útvonalak és mechanizmusok
Az artezunát citotoxikus hatást fejt ki több emberi ráksejtvonalon, köztük leukémián, vastagbélrákon és melanómán. Az artemisininről és származékairól kimutatták, hogy hatékonyak 55 ráksejtvonal ellen, gátló hatással a hasnyálmirigyrák, oszteoszarkóma, tüdőrák, vastagbélrák, melanóma, emlőrák, petefészekrák, prosztatarák, központi idegrendszeri daganatok, limfóma, leukémia és veserák sejtjeire. Emellett az artezunát fokozza a hagyományos kemoterápiás szerek hatását. (1) Több vegyület, mint a resveratrol, a pterosztilbén, a kurkumin és a nagy dózisú intravénás C-vitamin, szinergikus hatást mutat az artemisininnel. (2–4)
Az artemisinin-vegyületek hatékony daganatellenes szerként való működésének molekuláris mechanizmusa molekulaszerkezetük egy jellemzőjében rejlik: az endoperoxid hídban, amely a vasmolekulával reagálva Fenton-reakciót idéz elő, melynek során reaktív oxigéngyökök keletkeznek. (5) Ezek az endogén módon képződő reaktív részecskék fehérjéket, RNS-t és DNS-t támadnak meg, oxidatív DNS-károsodásokat okozva, mint például a 8-oxo-guanin és a DNS kettős szálú törései (DSB-k). A ráksejtek gyors anyagcseréje és gyors proliferációja nagy mennyiségű vasat igényel. (6) A ráksejtek magas szintű transzferrin-receptor expressziót mutatnak, amelyre a vas sejtbe juttatásához van szükség. (1) Minél agresszívabb a daganat, annál több transzferrin-receptorral rendelkezik. (7) A ráksejtek normál sejtekhez képest magasabb vastartalma szelektív ráksejt-pusztuláshoz vezet.
Az artemisinin bejut a ráksejt lizoszómájába, amely már tartalmaz vasat a ferritin lebomlási termékeként. Az artemisinin endoperoxid oxigénhídja a vassal „Fenton-reakciót” hoz létre, amely hidroxilgyököket termel. (8) Az artemisinin a vassal telített ferritinnel együtt jut be a ráksejtekbe. Mindkettő bejut a lizoszómába, ami ezután ROS-termelést vált ki a mitokondriumokban, valamint kaszpáz-3 által közvetített programozott sejthalált. Az artemisinin leállítja a sejtciklust, és nemcsak vasfüggő sejthalált (ferroptózist) indukál, hanem más sejthalál-formákat is, mint az apoptózis. (9) A ferroptózis sejthalál-forma sejtmorfológiai, genetikai és biológiai szempontból teljesen eltér a sejtnekrózistól, az autofágiától és az apoptózistól. Az artezunát az autofágia induktora is. Az artezunát antiproliferatív hatását a ROS által kiváltott AMPK-mTOR tengely aktiválásával fejti ki.
Az artemisinin és származékai aktiválják a kaszpázokat és a pro-apoptotikus útvonalakat, dózis- és időfüggő apoptózist indukálva számos ráksejtvonalban, köztük a tüdő-, emlő- és vastagbélrák sejtjeiben. (10) Ezek a szerek gyakran a G0/G1 vagy G1/S fázisban állítják meg a sejteket, csökkentve a proliferációt és a klonogén túlélést. (11) Angiogenezis- és metasztázisgátlás: az artemisininek képesek elnyomni a VEGF-et és más proangiogén jelátviteli utakat, gátolják az invíziót és a migrációt, valamint csökkentik a metasztatikus potenciált preklinikai modellekben. (12)
2. ábra. Az artemisinin daganatellenes útvonalai
Klinikai vizsgálatok
Napi 200 mg orális artezunát alkalmazásáról számoltak be egy 12 glioblasztómás beteget vizsgáló esetsorozatban. (9) Ebben az esetsorozatban 4 beteg 46 hónapos medián túlélést mutatott. Számos kis fázis I/II vizsgálatot és esetleírást publikáltak metasztatikus emlőrákos és más szolid daganatos betegeknél. (13–16) Egy kis, egyközpontú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelybe biopsziával igazolt, egyetlen elsődleges gócú, kuratív reszekcióra tervezett vastagbélrákos betegeket vontak be, a betegeket (n = 23) randomizálták, hogy műtét előtt 14 napon át napi orális artezunátot (200 mg) vagy placebót kapjanak. (17) Az elsődleges végpont a tumorsejtek apoptózison átesett arányának mértéke volt. 7%-nál nagyobb apoptózist az artezunát-csoport betegeinek 67%-ánál, a placebocsoport betegeinek 55%-ánál figyeltek meg. A medián 42 hónapos utánkövetés során az artezunát-csoportban 1, a placebocsoportban 6 betegnél alakult ki visszatérő vastagbélrák.
Adagolás és a gyógyszer elérhetősége
Általában napi 200 mg-os orális dózist javasolnak. Elszórtan beszámoltak hepatotoxicitásról, csontvelő-szuppresszióról és cerebelláris diszfunkcióról; ezekre a mellékhatásokra a betegeket monitorozni kell. Az orális artemisinin-alapú monoterápiák alkalmazása jelentősen hozzájárul a maláriakórokozók artemisinin-származékokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásához. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ezért felszólította a szabályozó hatóságokat, hogy állítsák le az orális monoterápiák gyártását és forgalmazását. Emiatt az orális készítmény szűkösen elérhető lehet. Bár az intravénás artezunát 60 mg-os fiolái széles körben használatosak első vonalbeli maláriakezelésként a fejlődő országokban, az Egyesült Államokban ezt a szert az FDA nem engedélyezte, és kereskedelmi forgalomban sem elérhető. (5)
Összegzés
Az artezunátot/DHA-t ígéretes, újrapozicionált daganatellenes jelöltnek tartom, szokatlanul erős mechanisztikus alátámasztással, de nem kielégítő klinikai bizonyítékokkal. A ferroptózis mechanizmusa – vasaktiváció → oxidatív stressz → lipidperoxidáció → GPX4-elégtelenség – különösen érdekessé teszi ezeket a szereket egy metabolikus, több célpontot érintő stratégián belül. Ugyanakkor még nem áll rendelkezésre meggyőző klinikai bizonyíték a progressziómentes vagy teljes túlélés javulására vonatkozóan.
Források
1. Das AK. Anticancer Effect of AntiMalarial Artemisinin Compounds. Ann Med Health Sci Res. 2015;5(2):93–102.
2. Li P, Yang S, Dou M, Chen Y, Zhang J, Zhao X. Synergic effects of artemisinin and resveratrol in cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(12):2065–75.
3. Nandakumar DN, Nagaraj VA, Vathsala PG, Rangarajan P, Padmanaban G. Curcumin-artemisinin combination therapy for malaria. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(5):1859–60.
4. Gerhardt T, Jones R, Park J, Lu R, Chan HW, Fang Q, et al. Effects of antioxidants and pro-oxidants on cytotoxicity of dihydroartemisinin to Molt-4 human leukemia cells. Anticancer Res. 2015;35(4):1867–71.
5. Dach J. Cracking Cancer Toolkit: Using repurposed drugs for cancer treatment: Amazon digitial Services LLC- KDP Print US, 2020; 2020.
6. Kwok JC, Richardson DR. The iron metabolism of neoplastic cells: alterations that facilitate proliferation? Crit Rev Oncol Hematol. 2002;42(1):65–78.
7. Obrador-Hevia A, Fernández de Mattos S, Villalonga P, Rodríguez J. Molecular biology of mantle cell lymphoma: from profiling studies to new therapeutic strategies. Blood Rev. 2009;23(5):205–16.
8. Yang ND, Tan SH, Ng S, Shi Y, Zhou J, Tan KS, et al. Artesunate induces cell death in human cancer cells via enhancing lysosomal function and lysosomal degradation of ferritin. J Biol Chem. 2014;289(48):33425–41.
9. Strik H, Efferth T, Kaina B. Artesunate in glioblastoma therapy: Case reports and review of clinical studies. Phytomedicine. 2024;123:155274.
10. Xu C, Zhang H, Mu L, Yang X. Artemisinins as Anticancer Drugs: Novel Therapeutic Approaches, Molecular Mechanisms, and Clinical Trials. Front Pharmacol. 2020;11:529881.
11. Wong YK, Xu C, Kalesh KA, He Y, Lin Q, Wong WSF, et al. Artemisinin as an anticancer drug: Recent advances in target profiling and mechanisms of action. Med Res Rev. 2017;37(6):1492–517.
12. Wang J, Zhang J, Shi Y, Xu C, Zhang C, Wong YK, et al. Mechanistic Investigation of the Specific Anticancer Property of Artemisinin and Its Combination with Aminolevulinic Acid for Enhanced Anticolorectal Cancer Activity. ACS Cent Sci. 2017;3(7):743–50.
13. von Hagens C, Walter-Sack I, Goeckenjan M, Storch-Hagenlocher B, Sertel S, Elsässer M, et al. Long-term add-on therapy (compassionate use) with oral artesunate in patients with metastatic breast cancer after participating in a phase I study (ARTIC M33/2). Phytomedicine. 2019;54:140–8.
14. von Hagens C, Walter-Sack I, Goeckenjan M, Osburg J, Storch-Hagenlocher B, Sertel S, et al. Prospective open uncontrolled phase I study to define a well-tolerated dose of oral artesunate as add-on therapy in patients with metastatic breast cancer (ARTIC M33/2). Breast Cancer Res Treat. 2017;164(2):359–69.
15. Deeken JF, Wang H, Hartley M, Cheema AK, Smaglo B, Hwang JJ, et al. A phase I study of intravenous artesunate in patients with advanced solid tumor malignancies. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;81(3):587–96.
16. Berger TG, Dieckmann D, Efferth T, Schultz ES, Funk JO, Baur A, et al. Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma–first experiences. Oncol Rep. 2005;14(6):1599–603.
17. Krishna S, Ganapathi S, Ster IC, Saeed ME, Cowan M, Finlayson C, et al. A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2015;2(1):82–90.
