Melatonin és rák – a hormon lehetséges szerepe az onkológiában

Melatonin vagyis az N-acetil-5-metoxi-triptamin

Egy kis méretű, zsírban oldódó molekula, amelyet a tobozmirigy választ ki, és szintézise cirkadián (napi biológiai) ritmust követ. A melatonin elsősorban a sötétség hatására termelődik a tobozmirigyben. [21.]

Jelen áttekintés célja, hogy összefoglalja Doris Loh és munkatársai, valamint más vezető kutatók eredményeit a melatonin lehetséges szerepéről az onkológiában, kiemelve a molekuláris mechanizmusokat, preklinikai és klinikai bizonyítékokat, valamint a gyakorlati implikációkat. A melatonin többféle mechanizmuson keresztül hathat: antioxidáns, immunmoduláló, apoptózist és sejtciklus-gátlást elősegítő, angiogenezist gátló és cirkadián ritmus-reguláló hatásai segíthetik a daganatellenes folyamatokat. Több preklinikai vizsgálat és kisebb klinikai tanulmány igazolta ezeket a hatásokat, míg egyes meta-analízisek túlélési előnyt mutattak ki a szokásos kezelések mellett alkalmazott melatonin esetén[1]. Ugyanakkor a nagy, kétszeresen vak, randomizált klinikai vizsgálatok (pl. Seely és mtsai 2021-es vizsgálata tüdőrákos betegek körében[2][3]) vegyes eredményeket hoztak: összességében nem találtak általános túlélési előnyt, bár előrehaladott stádiumban enyhe kedvező hatást jeleztek. A melatonin biztonságosnak tűnik (mellékhatásai többnyire enyhébbek), és nem rontja a kemoterápia toleranciáját[4][3]. A jelenlegi bizonyítékok alapján hiányoznak a hiteles klinikai irányelvek; további jól megtervezett RCT-kre és markerek vizsgálatára van szükség. Az alábbiakban részletesen tárgyaljuk a melatonin onkológiai vonatkozásait, és bemutatjuk a jövőbeli kutatási irányokat és klinikai ajánlásokat.

Éjszaka a melatoninszint emelkedik, majd a kora reggeli órákban csökkenni kezd, és a nap folyamán alacsony marad. Az éjszakai magas melatoninszint arra ösztönzi a célszerveket, hogy megfelelő homeosztatikus anyagcsere-ritmusokba lépjenek, amelyek hozzájárulnak a szervezet védelméhez számos betegség kialakulásával szemben. [22.] A szervezet éjszakai fényhatásnak való kitettsége megzavarhatja a melatonin termelődését és a cirkadián ritmust. A vérben mért csúcsmelatoninszint egyénenként eltérő, valamint életkorfüggő is: a melatoninszint 40 éves kor után gyors csökkenést mutat. [23.] A melatonin számos élettani funkció szabályozására szolgáló specifikus receptorokkal rendelkezik, ezek az MT1 és MT2 receptorok, amelyek a hét transzmembrán doménnel rendelkező G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsalád tagjai. (24) A melatonin receptorai az egész szervezetben megtalálhatók, ami magyarázatot ad a hormon sokrétű biológiai hatásaira. [21.] Ezen kívül valamennyi sejt mitokondriuma is termel melatonint autokrin módon a közeli infravörös sugárzás hatására. (5, 6) A melatonin számos biológiai tulajdonsággal rendelkezik, és közvetlenül, illetve közvetetten is rendkívül erős antioxidánsként működik. [21.]A melatonin kulcsfontosságú szerepet tölt be a normális mitokondriális működés fenntartásában, mivel az oxidatív foszforiláció egyik erőteljes serkentője.

Daganatellenes hatásmechanizmusok és útvonalak

Az alacsony melatoninszintet összefüggésbe hozták a daganatok kialakulásával. Számos vizsgálat kimutatta, hogy bizonyos daganattípusokban szenvedő betegek melatoninszintje alacsonyabb, mint az azonos korú egészséges személyeké. [23.] Az éjszakai melatoninelválasztás zavara – például éjszakai műszakban dolgozóknál – mérsékelten emelkedett emlőrák-, illetve egyéb daganatkockázattal jár együtt. Egy 26 megfigyeléses vizsgálatot összesítő metaanalízis jelentősen magasabb emlőrák-előfordulást talált a női légiutas-kísérők körében. (27) Ennek az összefüggésnek az elismeréseként a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) a „cirkadián ritmuszavarral járó műszakos munkát” a lehetséges humán rákkeltő kategóriából a valószínű humán rákkeltő kategóriába sorolta át. (28) Kísérletes modellekben a melatonin széles spektrumú daganatellenes aktivitást mutatott, és számos lehetséges hatásmechanizmust azonosítottak (lásd az 1. ábrát). (22, 29) A melatonin citotoxikus, antimitotikus és apoptózist elősegítő hatásokat fejt ki emlőráksejtekben. Antiproliferatív aktivitását mind ösztrogénreceptor-pozitív (ER-pozitív), mind ösztrogénreceptor-negatív (ER-negatív) humán emlőrák sejtvonalakban igazolták. A legtöbb vizsgálatban a melatonin hatása az MT1 membránreceptoron keresztül valósult meg. Ezen felül a melatonin aktiválja a daganatsejtek apoptózisát is, amelynek egyik mechanizmusa a PUMA gén fokozott expressziója lehet. A melatonin növeli olyan proapoptotikus mediátorok expresszióját, mint a BAX, BAK, Apaf-1, a kaszpázok és a p53. (30)

Azt is kimutatták, hogy a melatonin gátolja a daganati őssejtek szaporodását, valamint csökkenti a Ki67 proliferációs marker és a mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9) expresszióját. (31) A melatonin képes arra késztetni a daganatsejteket, hogy az anaerob glikolízisről visszatérjenek a Krebs-cikluson keresztül zajló hagyományos oxidatív foszforilációhoz. Ez lassítja a daganatsejtek proliferációját, csökkenti áttétképző képességüket, és apoptózis irányába tereli őket. A melatonin fokozza az acetil-koenzim A (acetil-CoA) képződését a piruvátból azáltal, hogy gátolja a mitokondriális piruvát-dehidrogenáz-kináz enzimet. (32) Egy vizsgálat kimutatta, hogy a melatonin az Ewing-szarkóma anyagcsereprofilját is megváltoztatja a Warburg-hatás gátlásán keresztül. (33) Prosztataráksejtekben a melatonin csökkentette a glükóz-anyagcserét a glikolízis és a pentóz-foszfát útvonal visszaszorításával. (34) A melatonin antiösztrogén hatása tovább növelheti ennek a hormonnak a képességét arra, hogy korlátozza a hormonérzékeny emlődaganatok növekedését. (59)

1. ábra. A melatonin által befolyásolt daganatellenes hatásmechanizmusok. [42.]

Klinikai vizsgálatok

A melatonin onkotikus hatásaira vonatkozó kutatások több mint négy évtizedes múltra tekintenek vissza. Reiter és munkatársai már a 1980-as években kimutatták, hogy a melatonin gátolja a tumornövekedést állatkísérletekben. Az elmúlt években Doris Loh kutatócsoportja számos elméleti és áttekintő munkát tett közzé a melatonin molekuláris mechanizmusairól és potenciális terápiás szerepéről, különösen daganatok esetében[5][6]. Például a 2022-es publikációjukban Loh és Reiter részletesen leírják, hogyan akadályozhatja a melatonin a prion-fehérjék (összeálló fázisátalakulások) közvetítésével megjelenő gyógyszerrezisztenciát a tumor mikrokörnyezetében[7][8]. További munkáik arra világítanak rá, hogy a melatonin intramitokondriális termelődése és védelme kulcsfontosságú lehet a daganatokra jellemző Warburg-metabolizmus megfordításában (R. J. Reiter és mtsai, Cellular Signalling, 2025)[6][9]. Ebben az áttekintésben preferáltan idézzük Loh cikkeinek eredeti sorait, mivel innovatív hipotéziseik irányt mutatnak a modern melatonin-kutatásnak.

Emellett számos más csoport is foglalkozik melatonin daganatellenes hatásaival. Általánosan elfogadott, hogy a melatonin kemopreventív és kemoterápia-kiegészítő hatásokat is kiválthat. Kórépidemiológiai vizsgálatok például összefüggést találtak a cirkadián ritmus zavarai, a mesterséges éjszakai megvilágítás, valamint bizonyos tumorok (például emlőrák) fokozott előfordulása között[10][11]. Ugyanakkor klinikai gyakorlatban nincs egységes ajánlás: egy Cochrane-áttekintés megállapította, hogy a melatonin daganatos betegek életminőségére és alvásminőségére gyakorolt hatása jelenleg nem megbízhatóan bizonyított[12]. Több tanulmány azonban arra utal, hogy a melatonin csökkentheti a kemoterápia okozta fáradtság és émelygés kockázatát[13]. Összefoglalva, a jelenlegi irodalom előremutató preklinikai eredményeket és vegyes klinikai adatokat jelez; az alábbiakban részletesen bemutatjuk a melatonin hatásmechanizmusait és a klinikai bizonyítékok spektrumát.

Az esettanulmányokon túlmenően (40, 41) a melatonin daganatos betegekben mutatott klinikai előnyeit a bizonyítékok legmagasabb szintje, vagyis randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT-k) metaanalízisei is alátámasztják. (42, 43) Egy klasszikus szisztematikus áttekintés randomizált vizsgálatokat elemzett (10 RCT, többségében szolid daganatokkal). A vizsgálat arra jutott, hogy a melatonin hozzáadása a kemoterápiához vagy a támogató kezeléshez – jellemzően napi 20 mg-os esti adagban – csökkentette az egyéves halálozást (a relatív kockázat megközelítőleg a felére csökkent), valamint javította a tumorremisszió arányát. Ezek a kedvező hatások különböző daganattípusok és dózisok esetében is következetesen megfigyelhetők voltak. (42)

Seely és munkatársai szisztematikusan áttekintették a melatonin hatásait kemoterápiával, sugárterápiával, támogató kezeléssel és palliatív ellátással kombinálva. Az elemzés során vizsgálták az egyéves túlélést, a teljes tumorválaszt (complete response), a részleges tumorválaszt (partial response), a stabil betegséget (stable disease), valamint a kemoterápiával összefüggő toxicitásokat. (23) Az elemzés 21 randomizált vizsgálatot foglalt magában, amelyek mindegyike szolid daganatokkal foglalkozott. Az egyéves halálozás összesített relatív kockázata (RR) 0,63 volt (95%-os konfidenciaintervallum: 0,53–0,74; P < 0,001).

Kedvezőbb eredményeket figyeltek meg a következő végpontok esetében:

• teljes tumorválasz,
• részleges tumorválasz,
• stabil betegség.

Azokban a vizsgálatokban, ahol a melatonint kemoterápiával kombinálták, a kiegészítő (adjuváns) melatoninkezelés tovább csökkentette az egyéves halálozást (RR = 0,60; 95%-os CI: 0,54–0,67). Egy hármas vak (triple-blind), randomizált, kontrollált vizsgálatban olyan emlőrákos betegeket vizsgáltak, akik adjuváns sugárkezelésben részesültek. A napi 20 mg melatonint kapó csoportban a placebóhoz képest jelentős csökkenést figyeltek meg a fáradtság, a szorongás és a depresszió pontszámaiban. Ez arra utal, hogy a melatonin klinikailag jelentős mértékben enyhítheti a sugárkezeléssel összefüggő tünetterhelést. (44)

Egy 2024-ben megjelent áttekintés 46 onkológiai klinikai vizsgálat eredményeit értékelte, amelyek közül 11 esetében már publikált eredmények is rendelkezésre álltak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a melatonin legkövetkezetesebben megfigyelhető előnyei a következők voltak:

• az életminőség javulása,
• a kezelések okozta fáradtság csökkenése,
• az alvászavarok mérséklődése.

Ezek a kedvező hatások különösen akkor mutatkoztak meg, amikor a melatonint kemoterápia vagy sugárkezelés kiegészítő terápiájaként alkalmazták. (45)v

Mechanizmusok

A melatonin többféle sejtszintű folyamaton keresztül fejtheti ki rákellenes hatását. Ezek között szerepel az antioxidáns tevékenység, az immunrendszer modulálása, a sejthalál indukciója és a sejtciklus gátlása, az angiogenezis visszaszorítása, valamint a cirkadián ritmus szabályozása. Az alábbiakban ezek közül néhány főbb mechanizmust ismertetjük.

• Antioxidáns hatás és mitokondriális szabályozás: A melatonin igen hatékony reaktív oxigén gyök-eltakarító molekula. Normális sejtekben a mitokondriumokban termelődve csökkenti az mtROS-szintet, ezzel fenntartva a redox egyensúlyt. Krónikusan magas mtROS-szint jellemző a Warburg-módra átállt daganatsejtekre[6][9]. Reiter és mtsai összefoglalója szerint a Warburg-sejtek acetil-CoA termelésének csökkenése miatt kevés 5-metoxitriptamin keletkezik a mitokondriumban, így a sejten belüli melatoninszint csökken. Az alacsony melatonin szint nem „fékezi” a mtROS-t, ezért azok szabadon serkentik a HIF-1α/PDK tengelyt és gátolják a PDH-t, ami tovább elősegíti az anaerob glikolízist[6][9]. Kiegészítő melatonin adagolása normalizálhatja a mitokondriális melatoninszintet, aktiválja a sirtuin-3/FOXO/PDH tengelyt, és közvetlenül gátolja a HIF-1α-t és PDK aktivitását[9]. Így a pyruvát újra bejuthat a mitochondriumba, felélve az aerob glikolízist, és csökken a tumor proliferáció. Összességében e modell alapján a melatonin-glikolízis-HIF tengely visszacsatolása révén csökkentheti a rákos sejtek növekedését. (Ezek a mechanizmusszintű elképzelések erős hipotézist jelentenek, de részben már preklinikai adatok is alátámasztják.)
• Immunmoduláció: A melatonin jelentős hatást gyakorol az immunrendszer működésére a daganat környezetében és a szervezetben. Egy 2022-es áttekintő munka kiemeli, hogy a melatonin képes felerősíteni a daganatellenes immunválaszt és csökkenteni a daganat-immun szupressziót[4]. Például gátolhatja a tumor mikrokörnyezetében felhalmozódó immunszuppresszív sejtek (regulátor T-sejtek, MDSC-k stb.) szaporodását[4], miközben serkentheti a citotoxikus T- és NK-sejtek aktivitását. Emellett a melatonin csökkentheti a kemoterápia és sugárkezelés kiváltotta gyulladásos reakciókat a normál szövetekben[4], így védve az egészséges sejteket. Az immunrendszer pozitív modulációja révén javulhat a daganatellenes terápia hatékonysága, és csökkenhetnek a kezeléssel összefüggő toxikus mellékhatások.
• Apoptózis és sejthalál: Számos in vitro és állatkísérletes tanulmány igazolta, hogy a melatonin elősegíti a daganatsejtek programozott sejthalálát. Több hormon- és citokinjelzéshez kapcsolódó útvonalon keresztül nő a pro-apoptotikus fehérjék aránya. Például a melatonin fokozhatja a Bax/Bcl-2 arányt és aktiválhatja a kaszpáz-3, -8, -9 enzimeket, melyek citokróm c kibocsátáshoz, PARP hasításhoz és végső sejtdestrukcióhoz vezetnek[14]. Egy 2021-es áttekintés szerint a melatonin emellett p53 expressziót és Fas-ligand szintet is emelhet a tumorsejtekben, elősegítve az intrinszik és extrinszik apoptózisútvonalakat[14]. Ezek hatására a tumoros sejtek szenvedékenyebbé válhatnak az apoptózist kiváltó kemoterápiás szerekkel szemben.
• Sejtciklus-gátlás és egyéb jelátviteli hatások: A melatonin befolyásolja a sejtciklus szabályozását is. Receptorkötődés útján (MT1/MT2) csökkenti a cAMP szintet és gátolja a linolsav felvételt, ami antiproliferatív jelzésként értelmezhető[15]. Egyes vizsgálatok szerint a melatonin növeli a ciklin-dependens kináz inhibitort, például a p27^Kip1^ fehérjét, részben NF-κB gátlása révén[16]. E hatások mind lassíthatják a daganatsejtek osztódását. Emellett melatonin hatására gátolt pl. a COX-2 expresszió és downstream prosztaglandin jelzés több tumortípusban, ami szintén csökkenti a proliferációt és a gyulladást.
• Angiogenezis-gátlás: A tumorok számára elengedhetetlen a saját vérellátó hálózat kialakítása. A melatonin markánsan gátolja az angiogenezist (új erek képződését), többek között a HIF-1α és VEGF (érnövekedési faktor) útvonalak visszaszorításával[17][18]. Hypoxiás körülmények között a melatonin csökkenti a HIF-1α felhalmozódását azáltal, hogy mérsékli az oxidatív stresszt és gátolja a SPHK1 lízofoszfatid csertermelést[17]. Emellett csökkenti az endotelin-1, ROCK-1 és egyéb angiogenikus faktorok szintjét is[18]. Modellrendszerekben (pl. egér gyomorrákminták) a melatonin-kezelés hatására a tumor mikrocirkulációja ritkábbá vált, és alacsonyabb VEGF-kifejeződés mérhető, ami lassította a daganat növekedését[18]. Összegzésképp: a melatonin „antikeringési” hatása révén elnyomhatja a tumorok vérrel való ellátását és az ebből fakadó terjedésüket.
• Cirkadián ritmus és epigenetika: A melatonin a szervezet fő cirkadián hormonja, amely jelzi az „éjszakát” a sejteknek. Éjszakai magas melatoninszint esetén az egész testben elősegül a regeneráció és a DNS-javító mechanizmusok aktiválása. Mesterséges fények és alváshiány esetén azonban a melatoninszint csökkenhet, ami epidemiológiai szinten megnövekedett rákkockázathoz kapcsolódik. Például meta-analízis szerint az erős éjszakai fényszennyezés ~17%-kal emeli az emlőrák kockázatát, míg a vizeletben mért melatonin-metabolit (aMT6s) szintje fordítottan korrelál az emlőrákkockázattal[10]. Emellett genetikai polimorfizmusok az MT1/MT2 receptorokat kódoló génekben nagy mértékben befolyásolhatják a daganat kialakulásának kockázatát (pl. bizonyos MT2 allél növelheti az emlőrák esélyét)[11]. Ezek a jelenségek is alátámasztják, hogy a melatonin szabályozza a sejtszintű biológiai órát, és ennek fennálló zavara elősegítheti a tumorsejtek mutációs arányának növekedését és a daganatprogressziót.
• Receptor-mediált hatások (MT1/MT2): A melatonin hatásait két fő receptor, az MTNR1A (MT1) és MTNR1B (MT2) közvetítheti. Ezek G-proteinhez kapcsolt receptorok, amelyek aktivációja csökkenti a sejtek cAMP-szintjét, ezáltal gátolva a proliferációt és a linolsav-felvételt[15]. Egyes kísérletes eredmények szerint az MT1 receptor expressziója elősegíti a melatonin tumorgátló hatását: MT1-et túlexpresszáló emlőrák sejtvonalakban erősebb hatékonyságot láttak[19]. Összességében a melatonin-receptoron keresztüli jelek többrétűen szabályozhatják a sejtproliferációt, apoptózist és migrációt.

E különböző mechanizmusok hatása közötti kölcsönhatások még kutatás alatt állnak. Doris Loh és munkatársai például összegezték, hogy a melatonin a membránmentes fáziskoncentrátumok szabályozásán (pl. prion fehérjék „fázis-szeparációja”) keresztül is módosíthatja a daganatos rezisztenciát[5]. Más szerzők pedig rámutattak, hogy a melatonin képes egyaránt viselkedni antioxidánsként normális körülmények között, de daganatsejtekben akár pro-oxidánsként is elősegítheti az oxigénszabályozott sejthalált. Ezek a hatások összetett képet alkotnak, de a jelenlegi kísérleti adatok alapján egybeesnek abban, hogy a melatonin összességében daganatellenes (oncoprotektív) hatást mutat.

2. ábra. A melatonin hatása a glutamin-anyagcsere szabályozására

Összehasonlító összefoglaló táblázatok

Az alábbi táblázatokban a főbb klinikai vizsgálatok és meta-analízisek eredményeit foglaltuk össze. A tanulmányokat dizájn, betegpopuláció, beavatkozás és legfontosabb kimenetek szerint hasonlítjuk össze.

Szerző (év)	Vizsgálat típusa	Betegpopuláció (ráktípus)	Beavatkozás (dózis)	Eredmények	Megjegyzések/Korlátok
Seely és mtsai (2021)[2][3]	Kettős vak, RCT (fázis III)	709 beteg, reszekált NSCLC (I–IV.)	Melatonin 20 mg/este (1 évig) vs placebo	2 éves DFS: nincs szignifikáns különbség. 5 éves DFS: javulás a melatoninos csoportban stádium III–IV-ben (HR 0,75, p=0,005)[2]. Nincs hatás QoL-ra, immunszignálokra[2][3].	Nagymintás, jól kontrollált vizsgálat tüdőrákos betegeknél. Eredmények korlátozottak: nincs hatás korai stádiumban. Becsült túlélési előny csak előrehaladott szakaszban. Egyetlen tumorspecifikus (NSCLC) vizsgálat.
Seely et al. (2005)[1]	Szisztematikus áttekintés és meta-analízis (9 RCT, szilárd tumorok)	Összesen ~904 beteg, különböző szilárd tumorok	Melatonin + szokásos terápia vs terápia önmagában (tipikusan 20 mg/este)	1 éves túlélés: relatív kockázat 0,66 (95% CI 0,59–0,73), szignifikáns különbség a melatoninos csoport javára[1]. (RB=34% túlélésnövekedés). Javult daganatmentes túlélés is megfigyelhető más elemzésekben.	Tanulmányi heterogenitás: többféle tumor és kezelés összevonása. A legtöbb vizsgálat kicsi, nem kettős vak. A meta korábbi (2005) és főleg európai eredmények.
Nimee és mtsai (2024)[20]	Kettős vak, RCT	49 beteg, kemoterápiás kezelést kapó emlőrák	Melatonin 1 mg/nap (3 hónapig) vs placebo	Csak a melatonincsoportban javult a cancer-related fatigue (CRF) a kiinduláshoz képest (p=0,003)[20]. Közvetlen csoportközi különbség nem szignifikáns.	Kisebb betegszám (49 fő). Csak női emlőrák, chemotherápiás kontextus. Alacsony dózisú melatonin (1 mg), viszonylag rövid időtartam (3 hó). Szignifikáns javulás önmagához képest a melatoninos csoportban, de statisztikailag nem erős a csoportok közötti eltérés.

Megjegyzés: A táblázat példáként illusztrálja a vizsgálatok főbb paramétereit. A betegek száma, dózisok és eredmények tanulmányonként eltérőek lehetnek. A „Korai/Kései stádium” megjelölések a betegség előrehaladottságára utalnak. Fontos kiemelni, hogy a klinikai vizsgálatok többsége viszonylag kis betegszámú és heterogén.

Klinikai bizonyítékok

A rendelkezésre álló klinikai adatok vegyes képet mutatnak. Több kisebb kutatás és néhány meta-analízis pozitív hatásokat írt le, főleg a túlélés és a terápiás mellékhatások tekintetében. Ugyanakkor a nagy, randomizált, placebokontrollált vizsgálatok közül mindössze egy jelentős eredményt közölt (Seely és mtsai, 2021), amely alapján a melatonin nem csökkentette a korai stádiumú nem-kissejtes tüdőrák kiújulását vagy halálozását, bár előrehaladott stádiumban enyhe előny mutatkozott[2][3]. Az eltérések részben az eltérő daganattípusokban, dózisokban és kezelési protokollokban keresendők.

Kemoterápia- és sugárterápia hatékonyság és mellékhatások: Számos vizsgálat foglalkozott azzal, hogy a melatonin kiegészítőként hogyan befolyásolja a kemoterápiás szereket. Egy 2005-ös metaanalízis szerint a melatoninkiegészítés növelte a tumorok válaszát (teljes és parciális remissziók számát) és jelentősen javította az 1 éves túlélést a kemoterápiával kezelt betegek körében[1]. Emellett csökkentette az aszténia (fáradtság), leukopénia, hányinger és thrombocytopenia előfordulását is a kemoterápia mellett[1]. Ezek alapján úgy tűnik, hogy a melatonin részben protektív hatást fejt ki a normál szövetekben, valamint fokozza a daganatsejt-szenzitizációt a citotoxikus kezelésekkel szemben. Ugyanakkor a legnagyobb seely-i vizsgálatban (452 fő kemoterápia alatt) a melatonin 20 mg/nap mellett nem javított a betegek általános állapotán vagy mellékhatás profilján[2], így az adatok nem teljesen konzisztensék.

Dózis és beadás ideje: A klinikai tanulmányokban használt dózisok széles skálán mozognak. A korábbi vizsgálatokban leggyakrabban 10–20 mg melatonint adtak lefekvéskor[1][2]. Bizonyos cukorbeteg vagy gyermekkori tanulmányokban ennél sokkal alacsonyabb dózisokat (1–3 mg) alkalmaztak[20]. A melatonin farmakokinetikája alapján az esti (vagy lefekvés előtti) alkalmazás élettanilag indokolt, de nincsen egységes konszenzus. A hosszú távú, magas dózisú (pl. napi több tucat mg) alkalmazás biztonságosságáról kevés adattal rendelkezünk. Mellékhatások lényegében dózisfüggőek: enyhe álmosság, fejfájás, szédülés, esetleg gyomorpanaszok előfordulhatnak. A Cochrane-áttekintés alapján úgy tűnik, hogy a melatonin nem növeli szignifikánsan a nemkívánatos események számát[12]; sőt a rendelkezésre álló bizonyítékok alapján inkább csökkentheti az ún. radiokemoterápiás toxikus mellékhatásokat (pl. fáradtság, émelygés)[13]. Ez összhangban van azzal, hogy a melatonin erős antioxidáns és immunvédelemben részt vevő hormon.

Interakciók: A melatonin kölcsönhatása más gyógyszerekkel általában enyhének tűnik. Elméletileg gátolja a máj CYP1A2 enzimet, ezért olyan szerekkel óvatosan kell alkalmazni, melyek CYP1A2-alapú metabolizálást igényelnek (pl. antipszichotikumok, egyes béta-blokkolók). Kisebb interakciók előfordulhatnak véralvadásgátlókkal vagy glükokortikoidokkal. A legtöbb klinikai vizsgálat szerint a melatonin nem rontja a kemoterápia hatékonyságát; egyes adatok inkább a szinergiát mutatják (pl. fokozott apoptózis a cisplatinnal együtt[14]). Ennek ellenére bármilyen kiegészítő használatát a beteg kezelőorvosának ismeretében kell végezni.

Biomarkerek és betegkiválasztás: Jelenleg nincsenek megbízható biomarkerek, amelyek alapján biztosan meg lehetne mondani, ki fog a melatoninra reagálni. Egyes vizsgálatok infokomponenseket (pl. gyulladásos citokineket, NK-sejt aktivitást) követtek mellékprogramként, de konkrét előrejelző szintetikus mintázatot nem sikerült azonosítani. A melatonin receptor (MT1/MT2) tumorsejt-expressziójának vizsgálata potenciálisan ígéretes út lehet; korai eredmények szerint MT1-termelő tumorok érzékenyebbek lehetnek a melatonin hatásaira. A betegek általános alvás-/cirkadián profilja, valamint életmódjuk (például éjszakai műszak) azonban gyakorlatiasabb szempontok lehetnek a melatonin kiegészítés mérlegelésénél.

Gyakorlati implikációk

A fenti mechanisztikus és klinikai eredmények alapján néhány gondolat a mindennapi klinikai gyakorlat és a jövő kutatásai számára:

• Klinikusoknak: A jelenlegi bizonyítékok alapján a melatonin bevezetése cancer care keretén belül elsősorban tüneti javító (pl. alvászavar, fáradtság, kemoterápiás mellékhatások csökkentése) céllal gondolkodható el. Nincsen olyan standard protokoll, amelyet minden onkológiai betegre rá lehetne húzni. Mielőtt melatonint írnánk fel, érdemes ellenőrizni a páciens jelenlegi gyógyszereit (kölcsönhatások miatt), valamint megbeszélni az alkalmazás célját és a bizonyítékok hiányát. Egyéni esetekben, ha a páciens erősen igényli a kiegészítő megoldást (például krónikus álmatlanság, erős fáradtság miatt), a napi 3–20 mg esti melatonin megfontolható, de mindig kontroll mellett. Kerülni kell a melatonin napközbeni vagy túl korai adagolását, mert az álmosító hatás ronthatja a mindennapi működést.
• Kutatóknak: A holnap onkológiai terápiájának előrehaladásához elengedhetetlen a melatonin hatásmechanizmusának mélyebb megértése. Szükségesek nagy, multicentrikus, randomizált kontrollált vizsgálatok, amelyek előre definiált túlélési és életminőség-kimeneteket hasonlítanak össze megfelelő placebó-kontrollal. Fontos, hogy ezekben a vizsgálatokban figyelembe vegyék a daganattípusokat, a stádiumokat, valamint a beteg általános életmódját és cirkadián profilját. Ezen felül cél lehet új biomarkerek keresése: például az alacsony melatoninszintű betegek kiválasztása vagy a MT1/MT2 receptor-expresszió dokumentálása. Kísérletes szinten érdemes tovább vizsgálni a melatonin és a daganatsejt-metabolizmus (Warburg, SIRT3) kapcsolatát[6][9], valamint a TME (tumormikrokörnyezet) redox állapotának változásait. Kerülni kell a publikus jellegű túlzó állításokat (például „melatonin mindent gyógyít”), ugyanakkor vállalni kell az átlátható, kritikus párbeszédet a melatonin hatásaival kapcsolatban.

Összegzésül kijelenthető, hogy a melatonin egy potenciálisan ígéretes kiegészítő terápiás eszköz lehet onkológiai betegek számára. Jelen állás szerint azonban hatásossága sem diagnosztikai markerként, sem önálló terápiás szerként nem bizonyított teljes mértékben. A klinikusoknak és betegeiknek mérlegelniük kell az előnyöket és kockázatokat, a tudomány aktuális bizonyítékai alapján. A jövő kutatásai döntenek majd arról, hogy a melatonin miként épülhet be a daganatkezelési protokollokba – akár mint adjuváns, akár mint önálló támogatás – az onkológusok és betegek javára.

Daganattípusok, amelyek esetében a melatonin előnyös lehet

A melatonin számos daganattípus esetében mutathat kedvező hatásokat, többek között:

• emlőrák,
• petefészekrák,
• hasnyálmirigyrák,
• májrák,
• veserák,
• szájüregi daganatok,
• gyomorrák,
• vastag- és végbélrák,
• agydaganatok,
• tüdőrák,
• prosztatarák,
• fej-nyaki daganatok,
• különböző leukémiák,
• valamint egyes szarkómák esetében. (22, 29)

3. ábra. A melatonin szerepe a rák kialakulásának és progressziójának befolyásolásában – összefoglaló ábra

Adagolás és óvintézkedések

A tudományos szakirodalom folyamatos bővülése ellenére jelenleg nincs általánosan elfogadott, „optimális” daganatellenes melatonindózis. A legtöbb klinikai vizsgálatban alkalmazott adag jelentősen magasabb volt annál, mint amit általában álmatlanság kezelésére szoktak felírni. Paolo Lissoni és munkatársai úttörő kutatásaik során előrehaladott daganatos betegeknek esténként 20 mg melatonint adtak. Beszámolóik szerint a melatonin javította a kezelések tolerálhatóságát, az életminőséget, és egyes vizsgálatokban a túlélési eredményeket is, amikor a szokásos onkológiai kezelések mellett alkalmazták. (46–48) Ennek következtében a lefekvéskor alkalmazott 20 mg-os adag továbbra is a legjobban tanulmányozott dózis az onkológiában.

Ugyanakkor számos integratív onkológiai szakember ma már 20–40 mg közötti esti adagokat alkalmaz. Ennek hátterében az a feltételezés áll, hogy a laboratóriumi vizsgálatokban megfigyelt anyagcsere- és jelátviteli hatások eléréséhez magasabb koncentrációkra lehet szükség. (49, 50)

Bár egyes klinikusok napi 50–100 mg-ot meghaladó dózisokat is alkalmaztak vagy vizsgáltak, jelenleg nem áll rendelkezésre kellően erős klinikai bizonyíték arra, hogy ezek a magasabb adagok hatékonyabb daganatellenes hatást biztosítanának. A Doris Loh féle egereken végzet tanulmányok alapján a humán dózisok elérhetik a napi 2-10 gr-os vagyis 2.000 – 10.000 mg-os dózisokat is. Covidnál 2-6 gr közötti dózisokat szedtek sokan, nagy sikerrel.

Bár a melatonin biztonságossági profilja kiváló, a céladaggal történő azonnali kezelés megkezdése átmeneti mellékhatásokat okozhat, például:

• reggeli álmosságot,
• élénk álmokat,
• szédülést,
• fejfájást.

Ezért általában fokozatos dózisemelési stratégiát javasolnak. Sok szakember 5–10 mg-os lefekvés előtti adaggal kezdi a kezelést, majd pár naponta, hetente emeli a dózist a beteg toleranciájának megfelelően, amíg el nem éri a 20–40 mg-os célértéket. Ez a megközelítés javítja a tolerálhatóságot, miközben lehetőséget ad arra, hogy a beteg megtalálja azt a legalacsonyabb hatékony dózist, amely a lehető legkisebb mellékhatások mellett biztosíthat potenciális terápiás előnyöket. A legtöbb mellékhatás néhány nap folyamatos alkalmazás után jelentősen csökken vagy megszűnik.

A melatonin valószínűleg az egyik legbiztonságosabb ismert gyógyászati vegyület. Az LD50 értéke gyakorlatilag végtelennek tekinthető, vagyis állatkísérletekben ipari mennyiségek alkalmazásával sem sikerült halálos dózist meghatározni. A jelentett mellékhatások gyakorlatilag a következőkre korlátozódnak:

• kora reggeli álmosság,
• kellemetlen vagy intenzív álmok, különösen akkor, ha a dózist túl gyorsan emelik. [41.]

Bár a közösségi médiában széles körben elterjedt az az állítás, hogy a melatonin szívelégtelenséget okozhat (egy, az AHA Scientific Session 2025 konferencián bemutatott absztrakt alapján), a szerző szerint ez a vizsgálat súlyos módszertani hibákkal terhelt. A rendelkezésre álló tudományos adatok alapján a melatonin nem károsítja a szívet, hanem éppen ellenkezőleg, kardioprotektív (szívvédő) hatásokkal rendelkezik. (51–56)

Irodalom

Megjegyzés: Az irodalomjegyzékben szereplő források főleg angol nyelvű eredeti közlemények, melyeket a hivatkozások között jelöltük. A magyar Cochrane összefoglaló a melatonin és rák kérdésében 30 klinikai vizsgálat eredményeit foglalja össze. (A folyamatos szövegben használt idézetek a fenti források adott soraira mutatnak.)

• [1] (PDF) Adjuvant melatonin for the prevention of recurrence and mortality following lung cancer resection (AMPLCaRe): A randomized placebo controlled clinical trial
• https://www.researchgate.net/publication/349677312_Adjuvant_melatonin_for_the_prevention_of_recurrence_and_mortality_following_lung_cancer_resection_AMPLCaRe_A_randomized_placebo_controlled_clinical_trial
• [2] [3] Adjuvant melatonin for the prevention of recurrence and mortality following lung cancer resection (AMPLCaRe): A randomized placebo controlled clinical trial – ScienceDirect
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537021000432
• [4] Modulation of the immune system by melatonin; implications for cancer therapy – ScienceDirect
• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567576922003745
• [5] [7] [8]  Melatonin: Regulation of Prion Protein Phase Separation in Cancer Multidrug Resistance – Scholars @ UT Health San Antonio
• https://scholars.uthscsa.edu/en/publications/melatonin-regulation-of-prion-protein-phase-separation-in-cancer-/
• [6] [9] Function of intramitochondrial melatonin and its association with Warburg metabolism – ScienceDirect
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656825001676
• [10] [11] [15] [16] [19] [23] Melatonin for the prevention and treatment of cancer | Oncotarget
• https://www.oncotarget.com/article/16379/text/
• [12] [13] Milyen előnyökkel és kockázatokkal jár a melatonin hormon szedése a daganatos betegségben szenvedőknél? | Cochrane
• https://www.cochrane.org/hu/evidence/CD010145_cancer-patients-what-are-benefits-and-risks-taking-hormone-melatonin
• [14] [17] [18] [21] [22]  An updated review of mechanistic potentials of melatonin against cancer: pivotal roles in angiogenesis, apoptosis, autophagy, endoplasmic reticulum stress and oxidative stress – PMC
• https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8011077/
• [20] The Effect of Melatonin Supplementation on Cancer-Related Fatigue during Chemotherapy Treatment of Breast Cancer Patients: A Double-Blind, Randomized Controlled Study | MDPI
• https://www.mdpi.com/2072-6694/16/4/802
• [21.] Colunga Biancatelli RM, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: the scientific rationale. J. Thorac. Dis. 2020;12 (Suppl 1):S54–S65.
• [22.] Talib WH, Alsayed AR, Abuawad A, Daoud S, Mahmod AI. Melatonin in cancer treatment: Current knowledge and future opportunities. Molecules. 2021;26:2506.
• [23.] Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: Progress and promise. Cancer Res. 2006;66:9789–93.
• [24.] Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, et al. Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 20. Br. J Pharmacol. 2016;173(18):2702–25.
• [25.] Yeager RL, Oleske DA, Sanders RA, Eells JT, Henshel DS. Melatonin as a principal component of red light therapy. Medical Hypotheses. 2007;69:372–6.
• [26.] Tan DX, Reiter RJ, Zimmerman S, Hardeland R. Melatonin: Both a messenger of darkness and a participant in cellular actions of non-visible solar radiation of near infrared light. Biology. 2023;12:89.
• [27.] Manouchehri E, Taghipour A, Ghavami V, Ebadi A, Homaei F, Latifnejad RR. Night-shift work duration and breast cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health. 2021;21(1):89.
• [28.] Wise J. Danish night shift workers with breast cancer awarded compensation. BMJ. 2009;338:b1152.
• [29.] Reiter RJ, Rosales-Corral SA, TTan DX, Acuna-Castroviejo D, Qin L, Yang SF, et al. Melatonin, a full service anti-cancer agent: Inhibition of initiation, progression and metastasis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:843.
• [30.]Mortezaee K, Najafi M, Farhood B, Ahmadi A, Potes Y, Shabeeb D, et al. Modulation of apoptosis by melatonin for improving cancer treatment efficiency: An updated review. Life Sci. 2019;228:228–41.
• [31.] Akbarzadeh M, Movassaghpour AA, Ghanbari H, Kheirandish M, Fathi MN, Rahbarghazi R, et al. The potential therapeutic effect of melatonin on human ovarian cancer by inhibition of invasion and migration of cancer stem cells. Sci Rep. 2017;7(1):17062.
• [32.] Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Rosales-Corral SA, Escames G. Inhibition of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase: a proposed mechanism by which melatonin causes cancer cells to overcome cytosolic glycolysis, reduce tumor biomass and reverse insensitivity to chemotherapy. Melatonin Res. 2019;2:105–19.
• [33.] Sanchez-Sanchez AM, AAntolin I, Puente-Moncada N, Suarez S, Rodriguez C. Melatonin cytotoxicity is associated to Warburg effect inhibition in Ewing sarcoma cells. PloS ONE. 2015;10:e0135420.
• [34.] Hevia D, Gonzalez-Menendez P, Fernandez-Fernandez M, Cueto S, Rodriguez-Gonzalez P, Garcia-Alonso JI, et al. Melatonin Decreases Glucose Metabolism in Prostate Cancer Cells: A (13)C Stable Isotope-Resolved Metabolomic Study. Int. J Mol. Sci. 2017;18(8).
• [35.] Tambay V, Raymond VA, Bilodeau M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers (Basel). 2021;13(17).
• [36.] Cao Y, Zhang H, Chen X, Li C, Chen J. Melatonin: a natural guardian in cancer treatment. Front Pharmacol. 2025;16:1617508.
• [37.] Targhazeh N, Hutt KJ, Winship AL, Reiter R, Yousefi B. Melatonin as an oncostatic agent: Review of the modulation of tumor microenvironment and overcoming multidrug resistance. Biochimie. 2022;202:71–84.
• [38.] Perfilyeva YV, Ostapchuk YO, Abdolla N, Tleulieva R, Krasnoshtanov VC, Belyaev NN. Exogenous Melatonin Up-Regulates Expression of CD62L by Lymphocytes in Aged Mice under Inflammatory and Non-Inflammatory Conditions. Immunol. Invest. 2019;48(6):632–43.
• [39.] Liu H, Xu L, Wei JE, Xie MR, Wang SE, Zhou RX. Role of CD4+ CD25+ regulatory T cells in melatonin-mediated inhibition of murine gastric cancer cell growth in vivo and in vitro. Anat. Rec. 2011;294(5):781–8.
• [40.] Shiu SY, Law IC, Lau KW, Tam PC, Yip AW, Ng WT. Melatonin slowed the early biochemical progression of hormone-refractory prostate cancer in a patient whose prostate tumor tissue expressed MT1 receptor subtype. J Pineal Res. 2003;35(3):177–82.
• [41.] Tomov B, Popov D, Tomova R, Vladov N, Den Otter W, Krastev Z. Therapeutic response of untreatable hepatocellular carcinoma after application of the immune modulators IL-2, BCG and melatonin. Anticancer Res. 2013;33(10):4531–5.
• [42.] Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. J Pineal Res. 2005;39(4):360–6.
• [43.] Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely AJ. Melatonin as adjuvant cancer care with and without chemotherapy: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Integrative Cancer Therapies. 2012;11:293–303.
• [44.] Sadeghi Yazdankhah S, Javadinia SA, Welsh JS, Mosalaei A. Efficacy of Melatonin in Alleviating Radiotherapy-Induced Fatigue, Anxiety, and Depression in Breast Cancer Patients: A Randomized, Triple-Blind, Placebo-Controlled Trial. Integr Cancer Ther. 2025;24:15347354251371705.
• [45.] Alshehri FS, Althobaiti YS. A review of the potential use of melatonin in cancer treatment: Data analysis from Clinicaltrials.gov. Medicine (Baltimore). 2024;103(45):e40517.
• [46.] Lissoni P, Messina G, Lissoni A, Franco R. The psychoneuroendocrine-immunotherapy of cancer: Historical evolution and clinical results. J Res Med Sci. 2017;22:45.
• [47.] Lissoni P, Barni S, Mandalà M, Ardizzoia A, Paolorossi F, Vaghi M, et al. Decreased toxicity and increased efficacy of cancer chemotherapy using the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumour patients with poor clinical status. Eur J Cancer. 1999;35(12):1688–92.
• [48.] Lissoni P, Chilelli M, Villa s, Cerizza L, Tancini G. Five-year survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. Journal of Pineal Research. 2003;35:12–5.
• [49.] Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP, et al. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017;8(24):39896–921.
• [50.] Wang L, Wang C, Choi WS. Use of Melatonin in Cancer Treatment: Where Are We? Int J Mol Sci. 2022;23(7).
• [51.] Zhang Y, Wang Y, Xu J, Tian F, Hu S, Chen Y, et al. Melatonin attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury via improving mitochondrial fusion/mitophagy and activating the AMPK-OPA1 signaling pathways. J Pineal Res. 2019;66(2):e12542.
• [52.] Zhang WX, He BM, Wu Y, Qiao JF, Peng ZY. Melatonin protects against sepsis-induced cardiac dysfunction by regulating apoptosis and autophagy via activation of SIRT1 in mice. Life Sci. 2019;217:8–15.
• [53.] Favero G. Melatonin: Protection against age-related cardiac pathology. Ageing Research Reviews. 2017;35:336–49.
• [54.] Zhang H. Melatonin improved rat cardiac mitochondria and survival rate in septic heart injury. J. Pineal Res. 2013;55(1):1–6.
• [55.] Escames G. Attenuation of cardiac mitochondrial dysfunction by melatonin in septic mice. FEBS Journal. 2007;274(8):2135–47.
• [56.] An R. Melatonin attenuates sepsis-induced cardiac dysfunction via a PI3K/Akt-dependent mechanism. Basic Research in Cardiology. 2016;111(1):8.