Mellrák, emlődaganatok

1 Bevezetés

Összefoglaló és gyors tények a mellrákról

• Az emlőrák a második leggyakoribb daganattípus az amerikai nők körében, a bőrrák után. Évente körülbelül 250 000 nőt diagnosztizálnak emlőrákkal az Egyesült Államokban.
• Ebben a protokollban először megismerheted, hogyan diagnosztizálják és kezelik általában az emlőrákot. Ezt követően bemutatom azokat az ígéretes, új és kísérleti kezelési stratégiákat, amelyeket jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelnek.
• Számos természetes beavatkozás és étrendi tényező is előnyös lehet az emlőrákos nők számára. Például az átlag feletti szelén-, omega-3 zsírsav- vagy lignánbevitel jobb kimenetellel hozható összefüggésbe. A napi háromnál több csésze zöld tea fogyasztása szintén kapcsolatba hozható az emlőrák kiújulásának csökkent kockázatával.

A mellrák az egyik leggyakoribb rákfajta a nők körében az Egyesült Államokban, csak a bőrrák előzi meg.¹ Minden évben a nőknél újonnan diagnosztizált rákos megbetegedések egyharmadát teszi ki, és a második leggyakoribb rákos halálok az amerikai nőknél (a leggyakoribb a tüdőrák).² Férfiaknál is kialakulhat mellrák, az esetek körülbelül 1%-át adva.³ Az Amerikai Rákellenes Társaság becslése szerint az Egyesült Államokban 2025-ben körülbelül 317 000 invazív mellrák diagnózis és körülbelül 42 000 mellrákkal összefüggő haláleset várható nőknél.⁴

Bár a mellrákkutatás hatalmas finanszírozást kap köz- és magánszektorból, a pénz nagy része a megelőzésre és a korai felismerésre irányuló tanulmányokra megy el. Így a mellrákos nők kezelési lehetőségei egy ideje nem fejlődtek drámaian. Azok a beavatkozások, amelyek ma a legtöbb mellrákkezelési rend alapját képezik – sebészet, kemoterápia, sugárterápia és hormonterápia – az 1980-as évektől a 21. század elejéig finomodtak, ami némi javulást eredményezett a kimenetelekben. Azonban kevés igazi áttörés történt (Zurrida 2015).

Sokan állítják már évek óta, hogy az ígéretes friss kutatások hamarosan megváltoztathatják a mellrákkezelés paradigmáját. Ilyennek ígértkezett  az immunterápia is – amelyben a szervezet immunrendszerét használják fel a rák elleni küzdelemben, a gyakorlat azonban azt mutatja, hogy ez sem hozott jelentős túlélést a betegséggel diagnosztizált nők köreiben, sőt rengeteg mellékhatása is van.

Más előrelépések is történnek a mellrák diagnosztizálásában és kezelésében. Például az Oncotype DX és a MammaPrint két nemrégiben kifejlesztett teszt, amelyek a tumor szöveteiben lévő molekuláris változásokat ellenőrzik, és segítenek a betegeknek és orvosi csapatuknak finomhangolni a kezelési terveiket (Nicolini 2017; Gyorffy 2015).

Ezenkívül érdekes eredmények utalnak arra, hogy néhány koleszterinszint-csökkentő sztatin gyógyszer (beleértve az atorvasztatint, lovasztatint és szimvasztatint) off-label használata javíthatja a mellrákos nők túlélési esélyeit (Liu 2017). Az első vonalbeli antidiabetikus gyógyszer, a metformin is ígéretes hatásokat mutatott a mellrákos betegeknél, még a nem cukorbetegek körében is (DeCensi 2015; Ko 2015).

Továbbá számos természetes beavatkozás és étrendi megfontolás előnyös lehet a mellrákkal küzdő nők számára (Li 2017). Például az átlagon felüli szelén-, omega-3 zsírsav- vagy lignánbevitel jobb kimenetellel járt a mellrákos nőknél (Harris 2012; Khankari 2015; McCann 2010), és a napi több mint három csésze zöld tea fogyasztása összefüggésbe hozható a mellrák kiújulásának csökkenésével (Bao 2015).

Ebben a minden részletre kiterjedő protokollban megismerheti a jelenlegi és feltörekvő kezelési lehetőségeket, beleértve a precíziós orvoslás legújabb eredményeit, és azt, hogyan szabhatók a kezelések az Ön egyedi jellemzőihez és preferenciáihoz. Összefoglalót talál számos étrendi és életmódbeli változtatásról, valamint célzott táplálkozási beavatkozásról szóló bizonyítékokról is, amelyek szerepet játszhatnak a mellrák kezelésében. Vegye figyelembe, hogy ez az áttekintés nem terjed ki a mellrák megelőzésére.

Megismerheti, hogyan szokták a mellrákot felismerni és kezelni. Ezután megismerkedhet azokkal a lenyűgöző, új és feltörekvő kezelési stratégiákkal, amelyeket jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelnek és azokkal is amiket a valós életben gyakorlatban teszteltek az értintettek.

2 Háttér

A mell anatómiája

Minden mell 15-20 lebenyből áll, amelyek mindegyike több kisebb részből, úgynevezett lebenykékből épül fel (NCCN 2016; PDQ Adult Treatment Editorial Board 2017). A tej a lebenykékben termelődik, és a tejcsatornákon keresztül jut a mellbimbóhoz (1. ábra).

A lebenyeket és csatornákat körülvevő szövetet sztrómának nevezik. A sztrómán belül erek szállítanak egy tiszta folyadékot, a nyirkot. A nyirok immunsejteket, vizet és tápanyagokat szállít a mellszövetbe, és a közeli nyirokcsomókba vezetődik el (NCCN 2016). Az egészséges mellek zsírszövetet, kötőszövetet, idegeket és véredényeket is tartalmaznak.

1. ábra. A mell anatómiája (OpenStax College 2013)

Az ösztrogén és a progeszteron hormonok fontosak a mell fejlődésében és működésében a pubertás és a terhesség alatt (Hilton 2017). Az ösztrogént elsősorban a petefészkek termelik a menopauza előtt, de valamennyit a mellékvesék, és kisebb mennyiségben a zsírszövet és a máj is termel (McNamara 2016). Az ösztrogén a mellszövetben is termelődhet egy aromatizációnak nevezett folyamat révén (Yaghjyan 2011). Két fő típusa van az ösztrogénreceptoroknak: az alfa és a béta ösztrogénreceptor (McNamara 2016). Az ösztrogénreceptorok aktiválása szerepet játszik a mell növekedésében és a mellrák számos esetében.

Nem rákos megbetegedések

A mellekben számos nem rákos állapot alakulhat ki, amelyek közül néhány a mellrákhoz hasonló tüneteket okozhat. A ciszták, fibroadenómák és meszesedések gyakori jóindulatú vagy nem rákos megbetegedések (Neal 2014; Mayo Clinic 2018). Egy másik állapot, a hiperplázia, amelyben a tejcsatorna vagy a lebeny sejtjei túl gyakran osztódnak (Davidson 2016). Az atípusos hiperpláziában szenvedő nők fokozott kockázatnak vannak kitéve a mellrák kialakulására (Dion 2016; Farshid 2017).

Ha mírígyes, cisztás, fibrozisos vagy rosszindulatú daganatos elváltozásos a melled ezt a cikket midnenképp olvasd el: Mellek és a jód? Még ilyet!? Hát jód nem csak a pajzsmirigynek kell?

Megismerheti, hogyan szokták a mellrákot felismerni és kezelni. Ezután megismerkedhet azokkal a lenyűgöző, új és feltörekvő kezelési stratégiákkal, amelyeket jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelnek. Összefoglaljuk a legújabb ajánlásokat és kutatásokat az étrendi és életmódbeli megfontolásokról, kiemelve a testmozgás és a gyümölcsökben és zöldségekben gazdag étrend értékét (Heitz 2017; Runowicz 2016). Végül megismerheti azokat a természetes beavatkozásokat, amelyek javíthatják a szervezet képességét a betegség elleni küzdelemben és a hagyományos kezelések mellékhatásainak kezelésében (Sinha 2017; Zhang, Haslam 2017; Limon-Miro 2017; Yao 2017).

Mi a mellrák?

A mellrák akkor kezdődik, amikor egyes mellsejtek ellenőrizetlenül növekedni kezdenek, és rendellenes növedékeket vagy csomókat képeznek. Nem minden mellcsomó rosszindulatú (rákos), de minden csomót értékelnie kell egy egészségügyi szakembernek.¹

A mellrák típusai

A mell különböző típusú sejtekből áll, amelyek csatornákat, mirigyeket és zsírszövetet alkotnak. A szövet típusa, amelyben a rák kialakul, valamint a beteg és a daganat egyéni jellemzői határozzák meg, hogyan osztályozzák a mellrákokat, és hogyan hozzák meg a kezelési döntéseket.^1,3

A duktális rákok, amelyek a mell tejkivezető csatornáiból (duktusokból) erednek, amelyek a tejet a mellbimbóhoz szállítják, a leggyakoribb mellráktípusok, az esetek körülbelül 75%-át teszik ki.^1,7 A lobuláris rákok a mirigysejtekben kezdődnek, ahol az anyatej termelődik, és az összes mellrákos eset körülbelül 8%-át teszik ki, míg a vegyes duktális és lobuláris rákok további 5%-ot tesznek ki. A mell ereiben vagy kötőszöveteiben kialakuló rákok kevésbé gyakoriak, és speciális kezelési megközelítést igényelhetnek.^1,7

1. táblázat. Mellrák osztályozása eredetszövet szerint

Típus	Jellemzők
Duktális mellrákok
Duktális carcinoma in situ (DCIS)8,9	Nem invazív vagy pre-invazív Nem terjed túl a csatorna falán
Invazív duktális carcinoma (IDC)1	A leggyakoribb mellráktípus A csatorna falán túlterjedt a környező mellszövetbe
Lobuláris mellrák
Lobuláris carcinoma in situ (LCIS)3,10	Jóindulatú; nem sorolják a mellrákhoz
Invazív lobuláris carcinoma (ILC)1	Átterjedt a környező mellszövetbe Kevésbé gyakori, mint az IDC Gyakrabban érinti mindkét mellet
Gyulladásos mellrák
Gyulladásos mellrák (IBC)1	Ritka és agresszív invazív forma Ödémát és bőrpírt okoz, gyulladás benyomását kelti

Duktális mellrákok

A duktális mellrák, a leggyakoribb mellráktípus, a mell duktális szerkezeteiben keletkezik, általában a csatornákat bélelő hámsejtekből.¹

Duktális carcinoma in situ (DCIS) egyfajta nem invazív vagy pre-invazív mellrák, amely nem terjed túl a csatorna falán. A DCIS daganatokat általában szűrő mammográfiával találják meg, bár az ultrahang, a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és a biopszia is szerepet játszhat a diagnózisban.^8,9 A DCIS diagnózisa több mint tízszeresére nőtt a mammográfiás szűrés széles körű elterjedése óta. Az új mellrák diagnózisok körülbelül 20%-a DCIS.^1,8 A DCIS-ben szenvedő nők majdnem mindegyike meggyógyítható, de kezelés nélkül az esetek körülbelül 40%-a invazív mellrákká fejlődik.^1,11

Invazív duktális carcinoma (IDC) a leggyakoribb mellráktípus, az esetek körülbelül 70–80%-át teszi ki, és olyan duktális rákként jellemzik, amely a csatorna falán túlterjedt a környező mellszövetbe.¹

Lobuláris mellrák

A lobuláris mellrák egy tejtermelő mirigyben, vagy lebenykében (lobulus) keletkezik.¹

Lobuláris carcinoma in situ (LCIS) ma már jóindulatú elváltozásnak számít, és a legújabb Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) Rák Stádiumbeosztási Kézikönyvében már nem sorolják a mellrákhoz.^3,10

Invazív lobuláris carcinoma (ILC) átterjedt a környező mellszövetbe. Kevésbé gyakori, mint az IDC, az összes mellrákos eset körülbelül 10%-át teszi ki, és valószínűbb, hogy mindkét mellet érinti, mint más invazív mellrákok.¹

Gyulladásos mellrák

Gyulladásos mellrák (IBC) egy ritka és agresszív típusú invazív mellrák, amelyben a rákos sejtek elzárják a nyirokcsatornákat a mell bőrében.¹ Ez ödémát (duzzanatot) és bőrpírt okoz a mell bőrén, mellgyulladás látszatát keltve. Az összes mellrák körülbelül 1–5%-a IBC.¹

A gyulladásos mellrák nem feltétlenül okoz diszkrét csomót vagy tömeget, és néha nem mutatható ki mammográfiával. A diagnózis időpontjában mindig invazív, legalábbis helyileg, mivel már átterjedt a bőrbe. Más mellráktípusokkal összehasonlítva az IBC gyakoribb fiatalabb nőknél, gyorsabban nő és terjed, és rosszabb a prognózisa.¹

Osztályozás receptor altípusok szerint

A mellráksejtek felszínén lévő receptorok a daganatok altípusokba sorolásának fontos eszközévé váltak, hogy személyre szabottabb kezelési stratégiákat biztosítsanak. Ezeknek a markereknek a jelenlétét minden invazív mellrákban szenvedő betegnél vizsgálják, akik biopszián vagy műtéten esnek át.¹²

2. táblázat. Mellrák osztályozása receptor altípus szerint

Receptor Státusz	Jellemzők
Hormonreceptor (HR)-pozitív vagy HR-negatív12,13	Azok a mellrákok, amelyek a vizsgált sejtek legalább 1%-ában ösztrogénreceptorokat (ER) és/vagy progeszteronreceptorokat (PR) fejeznek ki, HR-pozitívak, míg azok, amelyek nem, HR-negatívak
Humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-pozitív vagy HER2-negatív12,14	Magas szintű HER2-t (néha ERBB2-nek nevezik) fejeznek ki, vagy abnormálisan magas számú HER2 génkópiával rendelkeznek
HER2-alacsony15,16	HER2 expresszió éppen a HER2-pozitivitás küszöbértéke alatt, és a HER2 gén feleslege nélkül
Tripla-negatív1	Azok a mellrákok, amelyek sem ER-t, sem PR-t, sem magas szintű HER2-t nem tartalmaznak, tripla-negatív mellráknak (TNBC) nevezik

A mellrák receptor altípusai:

• Hormonreceptor (HR)-pozitív vagy HR-negatív. Azok a mellrákok, amelyek a vizsgált sejtek legalább 1%-ában ösztrogénreceptorokat (ER) és/vagy progeszteronreceptorokat (PR) fejeznek ki, HR-pozitívak, míg azok, amelyek nem, HR-negatívak. Tovább osztályozhatók ER-pozitív vagy ER-negatív és PR-pozitív vagy PR-negatív kategóriákba. A mellrákos nők körülbelül 75%-ának ER-pozitív daganata van, és ezek több mint 50%-a PR-pozitív is, míg nagyon kevés eset kizárólag PR-pozitív.^12,13 A hormonreceptor státusz határozza meg, mely kezelések lesznek hatékonyak. Az ER-pozitív mellrákok valószínűleg reagálnak az endokrin terápiákra, amelyek csökkentik az ösztrogénszintet vagy blokkolják az ER-eket.^12,14 A PR-pozitivitás alacsonyabb kiújulási kockázattal és hosszabb túléléssel jár, míg a PR-negativitás általában agresszívabb rákot és rosszabb kimenetelt jelez.¹³
• Humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-pozitív vagy HER2-negatív. Azok a mellrákok, amelyek magas szintű HER2-t (néha ERBB2-nek nevezik) fejeznek ki, vagy abnormálisan magas számú HER2 génkópiával rendelkeznek, HER2-pozitívak, míg azok, amelyek nem, HER2-negatívak. A mellrákok körülbelül 15–20%-a HER2-pozitív. Ezek általában gyorsan nőnek, de valószínűleg reagálnak a HER2-célzott terápiákra, például a trastuzumab (Herceptin) monoklonális antitestre.¹² Ha a receptor expressziójának szintje bizonytalan, elvégezhető egy teszt, amely megszámolja a HER2 gén másolatait a rákos sejtekben. Azok a daganatok, amelyek túl sok HER2 másolattal rendelkeznek, szintén HER2-pozitívnak minősülnek.^12,14
• HER2-alacsony. Nemrégiben megjelent a HER2 expresszió egy új kategóriája: a HER2-alacsony. A HER2 expresszióval rendelkező daganatok, amelyek éppen a HER2-pozitivitás küszöbértéke alatt vannak, és nem rendelkeznek a HER2 gén feleslegével, mostantól HER2-alacsonynak minősíthetők, és érzékenyek lehetnek bizonyos HER2-célzott terápiákra.¹⁵ A legújabb becslések szerint a mellrákok 45–55%-a HER2-alacsony, és ezek többsége HR-pozitív.¹⁶
• Tripla-negatív. Azokat a mellrákokat, amelyek sem ER-t, sem PR-t, sem magas szintű HER2-t nem tartalmaznak, tripla-negatív mellráknak (TNBC) nevezik. A tripla-negatív mellrák gyorsabban nő és terjed, mint a mellrák egyéb típusai. Nem reagál a receptor-célzott terápiákra, ezért jellemzően kemoterápiával kezelik, önmagában vagy immunterápiával kombinálva. Általánosságban elmondható, hogy a TNBC nehezen kezelhető és rosszabb prognózisú, mint a receptor-pozitív mellrákok. A mellrákok körülbelül 15%-a TNBC.¹

3 Okok és kockázati tényezők

A mellrák szinte kizárólag nőknél fordul elő. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 2500 férfit és 250 000 nőt diagnosztizálnak (ACS 2017a). Az életkor szintén kritikus kockázati tényező (PDQ Screening Prevention Editorial Board 2017a). 40 éves korban a nőknek 1,4%-os esélyük van arra, hogy a következő 10 évben mellrákkal diagnosztizálják őket. 70 éves korra ez az esély 3,9%-ra emelkedik (U.S. Cancer Statistics Working Group 2017).

Családi kórelőzmény és genetika

A családi anamnézisben szereplő mellrák növeli a kockázatot. Ha egy elsőfokú rokonnál mellrákot diagnosztizáltak, a kockázat két-négyszeresére nőhet (Davidson 2016). A családi rákos anamnézis egy génmutáció öröklődéséből adódhat. A mellrákban leginkább ismert mutálódott gének a BRCA1 és a BRCA2. Az ezen gének egyikében mutációval rendelkező nőknek 50-85%-os élethosszig tartó kockázatuk van a mellrák kialakulására (Davidson 2016; Antoniou 2003; Kuchenbaecker 2017). Nem minden ilyen mutációval rendelkező nőnél alakul ki mellrák, és a legtöbb mellrákos nőnek nincsenek ilyen mutációi.

Egyéb mellállapotok

A több sztrómát és hámsejtet, valamint kevesebb zsírt tartalmazó melleket sűrűnek nevezik (ACS 2017b). Ezek a jellemzők mammográfián láthatók. A nagyon sűrű mellű nőknek négyszeres vagy még magasabb a mellrák kockázata (Boyd 2009; McCormack 2006; Cecchini 2012). A nagy mellsűrűség megnehezítheti a daganatok mammográfiás észlelését is (Lee, Chen 2017). A jóindulatú vagy nem invazív mellállapotok, mint például az atípusos hiperpláziák, szintén növelhetik a rák kockázatát (Davidson 2016).

Hormonális expozíció

A mellszövet ösztrogénexpozícióját befolyásoló különböző tényezők hatással lehetnek a mellrák kockázatára. Azok a nők, akik korán kezdik a pubertást vagy később lépnek be a menopauzába, kissé magasabb kockázatnak vannak kitéve (Davidson 2016; Kotsopoulos 2010). Egy nagy elemzésben a teljes terhesség mintegy 7%-kal csökkentette a mellrák kockázatát. Ugyanebben az elemzésben minden 12 hónapnyi szoptatás is mintegy 4%-kal csökkentette a mellrák kockázatát (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 2002). Azok a nők, akiknek később van első gyermekük, fokozott kockázatnak vannak kitéve (Kotsopoulos 2010).

A hagyományos ösztrogén-progesztin hormonpótló terápiával (HRT) kezelt menopauzában lévő nőknél kimutatták, hogy megnövekedett a mellrák kockázata azokkal a nőkkel szemben, akik csak ösztrogéntartalmú HRT-t használnak (Davidson 2016; DeBono 2017). A megnövekedett kockázat azonban elsősorban a medroxiprogeszteron-acetátot (MPA), egy szintetikus progeszteronformát tartalmazó HRT-formáknak tudható be (Palacios 2016). Ezzel szemben a természetes progeszteron nem tűnik növelni a mellrák kockázatát (Lieberman 2017). Az ellensúlyozatlan ösztrogénpótlás (ösztrogénterápia progeszteron nélkül) szintén nem tűnik növelni a mellrák kockázatát (Manson 2013; DeBono 2017). Sőt, egyes adatok arra utalnak, hogy az ösztrogén önmagában csökkentheti az invazív mellrák kockázatát (Nelson 2012). Az orális ösztrogénpótlás növelheti a stroke és a koszorúér-betegség kockázatát, de a bőrön keresztül felszívódó (transzdermális) ösztrogént biztonságosabbnak tartják (Cobin 2017).

A hormonpótló terápiás készítményekben használt ösztrogén típusa is befolyásolhatja a kockázatot. Három fő ösztrogéntípus létezik: ösztron, ösztradiol és ösztriol. Az ösztradiol a domináns ösztrogén egy nő életének nagy részében, de az ösztriol a terhesség alatt játszik fontosabb szerepet. Néhány előzetes bizonyíték arra utalt, hogy az ösztriol védő hatású lehet a mellrák kockázatával szemben (Takahashi 2000; Melamed 1997; Weiderpass 1999), és így előnyösebb ösztrogénforma lenne a hormonpótló terápiás készítményekben. Azonban nem minden régebbi tanulmány támasztotta alá ezt a nézetet (Lippman 1977; Marmorston 1965), és a frissebb tanulmányok és elemzések kevésbé tűnnek meggyőzőnek (Ali 2017; Perkins 2017). Összességében több hosszú távú, randomizált, kontrollált vizsgálatra van szükség annak tesztelésére, hogy az ösztriollal végzett hormonpótlás csökkenti-e a mellrák kockázatát a hormonpótló terápia más formáihoz képest.

A HRT és a mellrák kockázatának összefüggése továbbra is ellentmondásos terület. A HRT árnyalatairól a mellrák kockázatának kontextusában további információk a Női hormonhelyreállítás protokollban találhatók.

Az orális fogamzásgátlók használata és a mellrák kockázata közötti kapcsolat szintén ellentmondásos. Az orális fogamzásgátlók enyhén növelhetik a mellrák kockázatát (Gierisch 2013; Davidson 2016). Egy nemrégiben készült tanulmány 1,8 millió nő adatait tartalmazta (Morch 2017). Azok a nők, akik jelenleg vagy nemrégiben hormonális fogamzásgátlót használtak, 20%-kal nagyobb valószínűséggel fejlesztettek ki mellrákot, mint azok, akik soha nem használtak hormonális fogamzásgátlót. Bár ez a megnövekedett kockázat statisztikailag szignifikáns volt, a tanulmány szerzői tisztázzák, hogy elemzésük szerint csak körülbelül egy további mellrák jut minden 7690 nőre, aki egy évig hormonális fogamzásgátlót használ.

Egyéb egészségügyi paraméterek

Az elhízás növeli a mellrák kockázatát (Davidson 2016; Kabat 2017). Egy közel 100 000 nőt vizsgáló tanulmányban a testtömegindex és a felnőttkori súlygyarapodás egyaránt összefüggésbe hozható a mellrák fokozott kockázatával (Huang 1997). A legtöbb bizonyíték arra utal, hogy a menopauza utáni elhízás különösen problematikus, két-négyszeresére növelve a kockázatot (van den Brandt 2000; Davidson 2016; Cordina-Duverger 2016). További kapcsolódó állapotok, mint a magas éhgyomri glükóz, magas koleszterin, cukorbetegség vagy magas vérnyomás tovább növelhetik a kockázatot az elhízott nők körében (Kabat 2017; Park 2017; Michels 2003; Maskarinec 2017; Ronco 2012). A Life Extension Magazine® 2013-ban publikált egy cikket, amely összefoglalja a megemelkedett glükózszint és a nagyobb mellrákkockázat közötti összefüggést.

Mellkasi besugárzás

A mellkas besugárzása egy másik rák, például Hodgkin-limfóma miatt, szintén növelheti a mellrák kockázatát a későbbiekben (Sud 2017; Schaapveld 2015).

Olvasd el ezt a cikkemet is a HannaHEALTH Blogon: Mellrák, a nők rettegett betegsége

4 Diagnózis és stádiumbeosztás

5 Hagyományos kezelés

Áttekintés

A mellrák kihívást jelentő diagnózis, amelynek kezelési protokolljai gyakran több modalitást foglalnak magukban, amelyek mindegyike potenciális kockázatokkal és lehetséges előnyökkel jár, amelyeket a betegnek és gondozó csapatának alaposan mérlegelnie kell. A jó kezelési döntéshozatal számos tényezőt figyelembe vesz, például a stádiumot és a prognózist, a korábbi kezeléseket, a lehetséges mellékhatásokat, a kezelés hosszát és a beteg egészségi állapotát.¹⁴ Ezenkívül létfontosságú a beteg értékeinek, preferenciáinak és céljainak integrálása a kezelési döntéshozatalba.³⁹

A standard kezelési lehetőségek általában a műtét, a sugárterápia és a szisztémás terápia (véráramba kerülő gyógyszerek) valamilyen kombinációját tartalmazzák. A szisztémás terápia állhat hagyományos kemoterápiából olyan gyógyszerekkel, amelyek általánosan gátolják a sejtosztódást, befolyásolva a rákos sejteket, valamint a test más gyorsan osztódó sejtjeit, vagy célzottabb terápiákból, mint például az endokrin terápia vagy az immunterápia (pl. anti-HER2 terápia), amelyek a mellráksejtek specifikus biomarkereit és jellemzőit használják ki célzásukra és semlegesítésükre. A betegeket új kezelések klinikai vizsgálataiba is beutalhatják.¹⁴

Sebészeti lehetőségek

A legtöbb mellrákos beteg műtéten esik át a daganat eltávolítása érdekében. A műtét céljai közé tartozhat a rák eltávolítása, annak kiderítése, hogy a rák átterjedt-e a nyirokcsomókra vagy más szövetekre, a mell alakjának helyreállítása a műtét után, és a rák tüneteinek enyhítése.⁴⁰ Néhány kis, alacsony fokozatú DCIS daganattal rendelkező betegnél, akiknél alacsony a kiújulás kockázata, a műtét lehet az egyetlen szükséges kezelés állítják az orvosok, de ez koránt sem igaz.¹¹

Lumpectomia vs. masztektómia

A daganat jellemzőitől (pl. méret, invazivitás, elhelyezkedés) függően a beteg áteshet a daganat eltávolításán egy mellmegtartó eljárásban, amelyet lumpectomiának neveznek. Ezt részleges masztektómiának, szegmentális masztektómiának, kvadrantektómiának vagy mellkímélő műtétnek is nevezik.^14,22 A lumpectomia magában foglalja a daganat körüli normál szövet egy részének eltávolítását is, hogy biztonsági sávot biztosítson arról, hogy az összes rákot eltávolították. A keskeny sebészi szélek a rák kiújulásának fokozott kockázatával járnak, és agresszív jellemzőkkel rendelkező esetekben szélesebb kimetszésre lehet szükség.^21,22

A lumpectomiát gyakran sugárzással kombinálva végzik a rák kiújulásának kockázatának csökkentése érdekében. Tanulmányok kimutatták, hogy ez a gyakorlat hasonló túlélési eredményeket eredményez, mint a teljes mell eltávolítása (masztektómia) azoknál a korai stádiumú rákos nőknél, akik jelöltek bármelyik típusú műtétre.⁴⁰

Bizonyos esetekben szükséges vagy előnyösebb a teljes mell eltávolítása masztektómia nevű eljárással. A masztektómiának több típusa létezik²²:

• Egyszerű masztektómia, amelyben a mellet eltávolítják, de a mellizmokat és a hónalji nyirokcsomókat megkímélik
• Bőrkímélő masztektómia, az egyszerű masztektómia egy változata, amelyben elegendő bőrt hagynak a seb befedésére és potenciálisan a mellrekonstrukció megkönnyítésére
• Mellbimbó-kímélő masztektómia, mint a bőrkímélő masztektómia, de a mellbimbót és a bimbóudvart kozmetikai okokból megkímélik
• Módosított radikális masztektómia, amelyben néhány hónalji nyirokcsomót eltávolítanak, de a mellizmokat megkímélik
• Radikális masztektómia, amelyben a mellet, a mellizmokat és a hónalji nyirokcsomókat eltávolítják; csak olyan esetekben alkalmazzák, amikor a mellkasfal is érintett

A kettős vagy kétoldali masztektómiát, amelyben mindkét mellet eltávolítják, néha akkor végzik, ha a második mellrák kialakulásának kockázata nagyon magas. A nagyon magas kockázatú nők, például a BRCA génváltozatokkal rendelkezők, megelőző intézkedésként választhatják a profilaktikus kétoldali masztektómiát a mellrák diagnózisa előtt.^22,40 A profilaktikus masztektómia bizonyítottan 87%-kal csökkenti a mellrák kockázatát a BRCA mutációt hordozóknál.²⁴

Őrszem nyirokcsomó biopszia vs. hónalji nyirokcsomó disszekció

A mellszövetet elhagyó nyirokfolyadékot főként a hónalj alatti és a kulcscsont alatti nyirokcsomók nagy csoportja szűri, amelyeket hónalji nyirokcsomóknak neveznek. Mivel a hónalji nyirokcsomók gyakran a mellrák metasztázisának első helyszínei, értékelésük és megfigyelésük a mellrák kezelésének kritikus része.^3,26

A legtöbb esetben az ultrahang biopsziával az első lépés a hónalji nyirokcsomók értékelésében. Ha a nyirokcsomókra való terjedés hiányzik vagy korlátozott, ezt követheti az őrszem nyirokcsomó biopszia, amelyben néhány kritikus csomót eltávolítanak és megvizsgálnak.^26,41 Az őrszem nyirokcsomók az első néhány nyirokcsomó, amely szűri a folyadékot a daganat környezetéből, és általában úgy azonosítják őket, hogy nyomjelzőket fecskendeznek a daganat közelébe, és megnézik, melyik nyirokcsomó vagy csomók kapják meg először.⁴¹ Az őrszem nyirokcsomó biopsziában egy vagy néhány (általában két-négy) őrszem csomót azonosítanak és távolítanak el, gyakran részleges vagy teljes masztektómia során, és megvizsgálják rákos sejtek jelenlétét.⁴² Ha nem észlelnek rákot, nincs szükség további hónalji műtétre.⁴¹

A hónalji nyirokcsomó disszekció nagyszámú hónalji nyirokcsomó sebészi eltávolítását foglalja magában. Felajánlható, ha a kezdeti értékelés kiterjedt nyirokcsomó érintettséget mutat, vagy ha rákot találnak az őrszem nyirokcsomó biopszián.^26,41 A hónalji nyirokcsomó disszekció azonban mellékhatásokat okozhat, például ödémát (folyadékretenció miatti duzzanat), korlátozott karmozgást és idegfájdalmat, amelyek jelentős negatív hatással lehetnek az életminőségre. A hónalj sugárkezelése alternatívája a hónalji nyirokcsomó disszekciónak néhány korai mellrákos beteg számára, akiknél egy-két őrszem nyirokcsomóban rákot találtak, és kimutatták, hogy hasonló túlélési eredményeket eredményez.^41,42

Helyreállító sebészeti lehetőségek

A betegek dönthetnek úgy, hogy a kezdeti mellműtét idején vagy később mellrekonstrukciós műtéten esnek át. A helyreállító sebészet segít helyreállítani a mell alakját a beteg saját szöveteinek (izom, zsír és bőr) vagy mellimplantátum használatával. A rekonstrukciót jobb mentális egészséggel és életminőséggel hozták összefüggésbe a masztektómián átesett betegeknél. A legjobb a rekonstrukciós preferenciákat korán megvitatni a kezelés tervezésekor, mivel az időzítést esetleg össze kell hangolni a rákkezelésekkel.^22,40,43

Számos tényező befolyásolja, hogy a mellrekonstrukció megfelelő-e, beleértve a beteg preferenciáját, a dohányzást, egyéb orvosi állapotokat és a sugárterápiás terveket. Például a dohányzás és az elhízás növeli a szövődmények kockázatát a mellrekonstrukció után.²¹ Azok a nők, akik személyes preferenciák, orvosi problémák vagy egyéb tényezők miatt nem választják a rekonstrukciót, választhatnak olyan sebészi zárást, amely lapos mellkasfalat hagy, és dönthetnek úgy, hogy kozmetikai külső mellprotéziseket használnak vagy sem.⁴⁴

Saját szakmai megjegyzés és szemléleti kiegészítés

Ebben a fejezetben kötelességem volt felsorolni a jelenleg elfogadott, hivatalos sebészeti lehetőségeket és az ezekhez kapcsolódó orvosi álláspontokat. A tájékozottság fontos, különösen akkor, amikor valaki egy ilyen súlyú döntés előtt áll. Ugyanakkor szakmai és gyakorlati tapasztalataim alapján úgy látom, hogy a műtéti beavatkozások nem minden esetben jelentenek valódi megoldást, hanem sokszor egy tüneti szintű beavatkozást jelentenek egy mélyebb, rendszerszintű probléma felszínén. A daganat eltávolítása önmagában nem ad választ arra, miért alakult ki, és nem feltétlenül csökkenti érdemben a kiújulás kockázatát sem.

Az elmúlt években egyre több olyan esetet látunk – megfelelő, célzott off-label terápiák, anyagcsere-alapú megközelítés és következetes életmódbeli változtatások mellett –, ahol a daganat gyorsan és látványosan visszahúzódik, akár sebészi beavatkozás nélkül is. Ezekben az esetekben nem „eltüntetésről”, hanem valódi biológiai visszarendeződésről beszélhetünk. A LifeUP társalapítója, Könyves-Tóth Anna saját tapasztalata is ezt támasztja alá: Anna 3. stádiumú mellrákból gyógyult fel integratív, rendszerszintű megközelítéssel. Ez nemcsak klinikai értelemben vett gyógyulás volt, hanem olyan folyamat, amelyben a kiváltó okokkal is foglalkozott. A megfelelő életmódbeli, anyagcsere- és idegrendszeri változtatásokkal a kiújulás kockázatát is minimálisra lehetett csökkenteni.

Akik szeretnék mélyebben megérteni Anna gyógyulásának teljes folyamatát, a döntési pontokat, a nehézségeket és a konkrét lépéseket, azok számára ez részletesen elérhető a LifeUP tanfolyamában.

Sugárterápia

Javallatok és típusok

A sugárterápia nagy energiájú röntgensugarak vagy más típusú sugárzás használatát jelenti a rákos sejtek elpusztítására.¹⁴ A külső sugárterápiában a sugárzást a testen kívülről egy gép adja le, míg a brachyterápiában vagy belső sugárzásban tűvel, maggal, dróttal vagy katéterrel juttatják a bőr alá. A sugárterápia típusa és fókusza a műtét típusától (mellmegtartó vagy masztektómia), a nyirokcsomók érintettségétől, valamint az egyéni beteg- és daganattényezőktől, például életkortól, hormonreceptor státusztól és preferenciától függ.⁴⁰

A sugárterápia a a hagyományos onkológiai mellrák kezelésének fontos része. Állításuk szerint csökkentheti a kiújulás esélyét a mellmegtartó műtét után, és meghosszabbíthatja a túlélést. A sugárzás masztektómia után indokoltnak tartják azoknál a betegeknél, akiknél a emlődaganat 5 cm-es vagy nagyobb, ha a rák átterjedt a hónalji nyirokcsomókra, vagy ha kiderül, hogy a sebészi szélekbe terjed.²² Azoknál a betegeknél, akiknek a mellrákja nem rendelkezik ezekkel a jellemzőkkel, a sugárterápiával kapcsolatos döntéseket eseti alapon hozzák meg.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a sugárterápia felesleges lehet néhány korai stádiumú ER-pozitív daganattal rendelkező nő számára, akik műtéten esnek át, majd öt évig endokrin (ösztrogén-blokkoló) terápiát kapnak.^45,46

Számos különböző adagolási ütemterv és stratégia létezik a sugárterápia szállítására, amelyeket különböző helyzetekre terveztek.⁴⁰ A külső sugárterápia a gyakoribb szállítási mód, és alkalmazható az egész mellre vagy a daganathoz legközelebb eső mellrészre. Alkalmazható nyirokcsomókra is.⁴⁰ A brachyterápia alternatívája lehet az egész mell besugárzásának néhány nő számára, akik mellmegtartó műtéten estek át. A leggyakoribb brachyterápiás stratégia a mellrákban az intrakavitális brachyterápia, amelyben katétert használnak a mell külsejének összekötésére azzal az üreggel, ahol a daganatot eltávolították. A katétert a helyén hagyják, lehetővé téve a sugárzás közvetlen alkalmazását a daganat területére (általában naponta kétszer öt napig), amíg a kezelés be nem fejeződik, és a katétert el nem távolítják.⁴⁰

Mellékhatások

A sugárzás számos dózisfüggő mellékhatást okozhat a daganat melletti egészséges szövetek károsításával. A külső sugárterápia leggyakoribb mellékhatásai rövid távúak, és magukban foglalják a mell duzzanatát, a leégéshez hasonló bőrváltozásokat és a fáradtságot. Hosszú távú változások a mell szerkezetében és megjelenésében, valamint a szoptatásra való képtelenség is előfordulhat. A hónalji nyirokcsomó besugárzás krónikus nehézséget okozhat az ödémával a karban vagy a mellkasban. Ritka esetekben a sugárzás károsíthatja a bordákat, ami gyengeséghez és töréshez vezethet.⁴⁰

Néhány nő krónikus zsibbadást, fájdalmat és gyengeséget tapasztal a vállban, a karban és a kézben a sugárzás okozta idegkárosodás miatt. Ezeknek az idegproblémáknak a kezdete sok évvel a kezelés befejezése után is lehet, és határozatlan ideig fennmaradhatnak.⁴⁷ A sugárzás hegesedést is okozhat a mellizmokban, a pleurában (a mellkasüreg bélése), a tüdőszövetben vagy a szívizomban. A modern sugárzási technikákkal ezek a hatások kevésbé valószínűek és kevésbé súlyosak, mint a múltban, de hosszú távú egészségügyi következményeket, például megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot figyeltek meg a jobb oldali mellrákban kezelt nőknél.^48-50

A brachyterápia invazívabb, de célzottabb, mint a külső sugárterápia, és némileg eltérő mellékhatásokkal jár. Ezek közé tartozik a bőrpír vagy véraláfutás a kezelés helye közelében, mellfájdalom, fertőzés, zsírszövet elvesztése a mellben, és folyadékgyülem zsebek (szerómák).⁴⁰ A brachyterápia egyik előnye az alacsonyabb sugárterhelés a közeli szövetekben és szervekben.⁵¹ Mindazonáltal a brachyterápiáról kiderült, hogy valamivel gyakrabban okoz bordagyengeséget és törést, mint a külső sugárzás.^40,51,52

Szisztémás terápiák

A szisztémás terápiák a rákterápiák széles skáláját foglalják magukban, amelyeket közvetlenül a véráramba adnak intravénásan, vagy szájon át szednek. Szisztémásnak nevezik őket, mert az egész testet elérik, nem csak a mellet. A mellrákban alkalmazott szisztémás terápiák közé tartoznak az általános rákölő kemoterápiák, az ER-eket célzó endokrin terápiák, és más célzott terápiák, amelyeket úgy terveztek, hogy kihasználják a mellrák-specifikus markereket, például a HER2 receptort.⁴⁰

A műtét előtt adott szisztémás kemoterápiát neoadjuváns kemoterápiának nevezik. A neoadjuváns kemoterápia javasolható nagy daganatok esetén a méretük csökkentésére a műtét előtt, sok nyirokcsomót érintő mellrák esetén, és gyulladásos mellrák esetén. A műtét után adott szisztémás terápiákat a maradék rákos sejtek megcélzására és a kiújulás és terjedés kockázatának csökkentésére adjuváns terápiáknak nevezik.⁴⁰ Előrehaladott és áttétes mellrák esetén szisztémás terápiákat alkalmazhatnak a további terjedés csökkentésére, a fájdalom és egyéb tünetek enyhítésére, az élet meghosszabbítására és az életminőség javítására.¹¹ A használandó szisztémás terápiákról szóló döntések a beteg rákaltípusától és stádiumától, genomikai profiljától, valamint egyéni tényezőktől függenek, beleértve a reproduktív stádiumot, az egészségi állapotot és a személyes preferenciákat.^53-56

Kemoterápia

A kemoterápia sok invazív mellrákos beteg számára javasolt, akiknél a rák átterjedt a nyirokcsomókra vagy a test más részeire. HR-pozitív, HER2-negatív mellrákos betegeknél molekuláris vizsgálat használható annak eldöntésére, hogy a kemoterápia valószínűleg hasznos lesz-e. A kemoterápiát néha hormonterápia előtt vagy célzott terápiával együtt alkalmazzák.¹¹

Sok mellrákban használt kemoterápiás szer ugyanaz, mint amit más rákoknál használnak. A neoadjuváns vagy adjuváns terápiához használt szerek közé tartoznak^11,40:

• Antraciklinek, mint a doxorubicin (Adriamycin) és epirubicin (Ellence), amelyek gátolják a DNS-replikációt és szabad gyököket generálnak, amelyek károsítják a rákos sejteket
• Taxánok, mint a paklitaxel (Taxol) és docetaxel (Taxotere), amelyek megzavarják a sejtosztódást
• Alkiláló szerek, mint a ciklofoszfamid (Cytoxan) és karboplatin (Paraplatin), amelyek megzavarják a normál DNS-működést
• Fluoropirimidinek, mint az 5-fluorouracil (5-FU) és kapecitabin (Xeloda), amelyek megzavarják a DNS-replikációt és -javítást

Számos más kemoterápiás gyógyszer is használható áttétes mellrák kezelésére.⁴⁰

A sejtosztódás megzavarásával ezek a gyógyszerek fő toxikus hatásukat a rákos sejtekre fejtik ki, amelyek a gyors sejtosztódásra támaszkodnak. Azonban károsíthatják az egészséges, gyorsan osztódó sejteket is, például a bőr-, haj- és csontvelősejteket, valamint az emésztőrendszert bélelő sejteket. Ezért okoznak ezek a gyógyszerek mellékhatásokat, mint például hajhullást, kiütéseket, szájfekélyeket, hányingert és hányást, hasmenést és alacsony fehérvérsejtszámot.^11,14,40 A kemoterápia egyéb lehetséges mellékhatásai közé tartoznak a köröm elváltozásai, étvágytalanság, súlyváltozások, fáradtság, hőhullámok és idegkárosodás.⁴⁰ Néhány mellékhatás elég súlyos ahhoz, hogy korlátozza a kezelést.

Bár a legtöbb mellékhatás megszűnik a kezelés befejezése után, súlyos hosszú távú hatások fordulhatnak elő a kemoterápia után, beleértve a meddőséget, a szívkárosodás miatti kardiomiopátiát, az idegkárosodás miatti neuropátiát és a csontvelő betegségeit, mint a leukémia. Bizonyos esetekben ezek a hatások sok évvel a kemoterápia befejezése után jelentkeznek.⁴⁰

A kemoterápiás gyógyszereket gyakran kombinációkban használják, amelyek kihasználják eltérő hatásmechanizmusaikat. Különböző gyógyszerkombinációkat alkalmaznak, a daganat jellemzőitől és az egyéni betegtényezőktől függően.³³ Ciklusokban adják őket, amelyeket pihenőidőszakok választanak el. A kezelés hossza általában három-hat hónap neoadjuváns vagy adjuváns kezelés esetén, de áttétes betegség esetén változhat.⁴⁰

A kemoterápia célja a gyorsan osztódó daganatsejtek elpusztítása, azonban a Beyond Breakthrough dokumentumfilm szemlélete alapján fontos hangsúlyozni, hogy ez a megközelítés nem szelektív, és nem kizárólag a daganatsejtekre hat. A kezelés során a szervezet egészét érő biológiai stressz gyakran mélyebb sejtszintű és energetikai következményekkel jár, amelyek túlmutatnak az azonnali mellékhatásokon.

A kemoterápia egyik kevéssé tárgyalt kockázata, hogy:

• tovább ronthatja a mitokondriális működést,
• fokozhatja az oxidatív stresszt,
• és hosszú távon hozzájárulhat a sejtkörnyezet instabilitásához.

A dokumentumfilmben bemutatott megközelítés szerint a rák nem pusztán gyors sejtosztódás kérdése, hanem egy energetikailag és strukturálisan sérült sejt túlélési stratégiája. Ebben a kontextusban a kemoterápia ugyan csökkentheti a daganattömeget, de nem feltétlenül kezeli azt az állapotot, amely a daganat kialakulásához vezetett.

További fontos kockázati szempont, hogy egyes esetekben a kemoterápia:

• elősegítheti a rezisztens sejtek és rákőssejtek fennmaradását,
• hozzájárulhat a későbbi kiújuláshoz vagy áttétképződéshez,
• valamint tartós idegrendszeri, immunológiai és hormonális egyensúlyzavarokat hagyhat maga után.

Ez nem jelenti azt, hogy a kemoterápiának soha nincs helye a kezelésben, de a dokumentumfilm üzenete egyértelmű: önmagában, kizárólagos megoldásként alkalmazva ritkán vezet valódi, tartós gyógyuláshoz. A hosszú távú kimenetel szempontjából kulcsfontosságú annak mérlegelése, hogy a kezelés milyen mértékben támogatja vagy tovább terheli a szervezet alapvető energia- és szabályozórendszereit.

Endokrin terápia

Azok a mellrákok, amelyek magas szintű ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptorokat fejeznek ki, az ösztrogén jelátviteltől függenek növekedésük hajtásához. Az ösztrogén jelátvitelt célzó endokrin (hormonális) terápiák az ER-ek blokkolásával vagy lebontásával, illetve az ösztrogénszintézis csökkentésével széles körben használatosak a rákos sejtek növekedésének megszakítására ER-pozitív mellrákban.⁴⁰ Az endokrin terápiát általában adjuváns (műtét utáni) terápiaként javasolják a kiújulás megelőzésére luminal-A vagy luminal-B mellrák altípusú betegeknél, valamint azoknál, akiknek HER2-pozitív daganataik vannak, amelyek ER-pozitívak is.⁵⁴ A feltörekvő kutatások azt sugallják, hogy az androgénreceptorokat célzó endokrin terápia javíthatja az eredményeket tripla-negatív mellrákos esetekben, ahol magas az androgénreceptorok expressziója.⁵⁷

Fontos felismerni, hogy a progeszteronreceptorok expressziója az ösztrogén jelátviteltől függ, és a progeszteronreceptor aktivitása modulálja az ER-ek aktivitását. Míg a progeszteronreceptorok fontos, általában kedvező prognosztikai biomarkerek a mellrákban, az endokrin terápiák nem célozzák őket közvetlenül.⁵⁸ Az endokrin terápiát néha javasolják azon ritka betegek számára, akiknek ER-negatív/PR-pozitív mellrákjuk van, de hatékonysága bizonytalan.⁵⁴

Az endokrin terápiák számos mellékhatással járnak, amelyek az ösztrogén jelátvitel változásaival kapcsolatosak. Ezek közé tartozhatnak a hőhullámok, hüvelyszárazság, megváltozott menstruációs ciklusok, szexuális diszfunkció, hangulati nehézségek, kognitív diszfunkció, álmatlanság, fáradtság, súlygyarapodás és fájdalom.^40,59 A nők jelentős része az életminőség mélyreható romlásáról számol be a hosszú távú endokrin terápia során. Bár az ilyen típusú mellékhatások idővel csökkennek néhány betegnél, ezek a terápia abbahagyásának fő okai.

Szelektív ösztrogénreceptor modulátorok (SERM-ek)

A szelektív ösztrogénreceptor modulátorok, vagy SERM-ek, megakadályozzák az ösztrogén kötődését az ER-ekhez. A tamoxifen (Nolvadex, Soltamox, stb.) a leggyakrabban használt SERM, és mind pre-, mind posztmenopauzális nőknél alkalmazzák ER-pozitív mellrák esetén. A toremifen (Fareston) szintén SERM, de csak posztmenopauzális, áttétes betegségben szenvedő nőknél engedélyezett.⁴⁰

A tamoxifen használatáról kimutatták, hogy évente 25–31%-kal csökkenti a halálozás kockázatát és 41%-kal a kiújulás kockázatát. Az öt éves kezelés előnyösebbnek bizonyult, mint az egy vagy két éves, és a 10 éves kezelés még tovább javította az eredményeket bizonyos, magas kiújulási kockázatú betegeknél.^22,54 A tamoxifen terápiát öt évig javasolják ER-pozitív DCIS betegeknek, és akár 10 évig invazív ER-pozitív mellrákos betegeknek. Olyan szempontok, mint a menopauza státusza, a kiújulás kockázata és a káros mellékhatások kulcsfontosságúak annak eldöntésében, hogy mennyi ideig kell meghosszabbítani a terápiát az egyes betegeknél.¹¹

A SERM-ek gyakori mellékhatásai a csökkent ösztrogén jelátvitellel kapcsolatosak, és fentebb felsorolásra kerültek. Ezenkívül a SERM-ek eltérően befolyásolják az ösztrogén jelátvitelt a test különböző részein, így bizonyos pro-ösztrogén mellékhatásokat is okozhatnak.⁶¹ Ezek közé tartozik a méhnyálkahártya-rák és a méhszarkóma fokozott kockázata posztmenopauzális nőknél, valamint a vérrögök, például a mélyvénás trombózis a lábban, amely életveszélyes tüdőembóliává fejlődhet. Ritka esetekben a SERM-ek stroke-kal is összefüggésbe hozhatók. Használatuk szemproblémákkal, például szürkehályoggal is kapcsolatba hozható. A SERM-ek növelhetik a csontsűrűséget posztmenopauzális nőknél, de csökkenthetik a csontsűrűséget premenopauzális nőknél. Ezen gyógyszerek szedésének előnyei általában nem haladják meg a lehetséges kockázatokat.⁴⁰

Aromatáz-gátlók

Az aromatáz kulcsfontosságú enzim az ösztrogén termelésében a petefészkeken kívüli sejtekben, különösen a zsírsejtekben. Elősegíti a tesztoszteron ösztrogénné alakulását, amely útvonal jelentős részét teszi ki az ösztrogénszintézisnek posztmenopauzális nőknél. Az aromatáz-gátlók leállítják a nem petefészek eredetű ösztrogéntermelés nagy részét a szervezetben, és fontos lehetőséget jelentenek a hosszú távú terápiára az ER-pozitív mellrák számos esetében.^22,40

Posztmenopauzális nőknél öt-tíz év aromatáz-gátló terápia alkalmazható tamoxifen helyett. Alternatív megoldásként aromatáz-gátló alkalmazható tamoxifen előtt vagy után, összesen legfeljebb 10 év endokrin terápia eléréséhez. Az aromatáz-gátlók bizonyos kimenetellel kapcsolatos előnyöket mutattak a tamoxifennel szemben, de a kezelési döntéseket néha a mellékhatások vagy a kezelési rezisztencia befolyásolja. Mivel nem befolyásolják a petefészek ösztrogénszintézisét, az aromatáz-gátlók nem hatékonyak premenopauzális mellrákos betegeknél, kivéve petefészek-szuppressziós terápiával együtt.^11,54 Példák aromatáz-gátlókra: letrozol (Femara), anasztrozol (Arimidex) és exemestane (Aromasin).

Az aromatáz-gátlók mellékhatásai közé tartoznak a fent felsorolt ösztrogénhiányos tünetek, valamint az izom-, csont- és ízületi fájdalom, amely néha arra készteti a betegeket, hogy korán abbahagyják a kezelést. Ilyen esetekben a tamoxifenre való váltás lehetőség lehet. Az aromatáz-gátlók hozzájárulnak a csontvesztéshez és a fokozott törési kockázathoz is. Ezt néha csontvédő gyógyszerekkel kezelik több kevesebb sikerrel.⁴⁰

Az aromatáz-gátló terápia optimális időtartama számos tanulmány tárgya volt. A legtöbb esetben legalább öt év aromatáz-gátló terápia javasolt, és további öt évvel meghosszabbítható. Prognosztikai eszközök, mint például a CTS5 vagy a BCI, hasznosak a kezelés meghosszabbításának valószínű előnyeinek előrejelzésében.^34,36 Mivel a mellékhatások kockázata meghaladhatja a további előnyöket a hetedik-nyolcadik éven túl, fontos az egyénre szabott megközelítés, mérlegelve a beteg által a meghosszabbított aromatáz-gátló terápiából származó potenciális előnyöket a mellékhatások, például a törések lehetőségével szemben.^62-66

Szelektív ösztrogénreceptor degradálók (SERD-ek)

A szelektív ösztrogénreceptor degradálók (SERD-ek), a fulvesztrant (Faslodex) és az elacesztrant (Orserdu) a gyógyszerek egy újabb osztálya, amely megszakítja az ösztrogén jelátvitelt azáltal, hogy az ER-ekhez kötődik és azok lebomlását okozza. Ezeket a gyógyszereket elsősorban posztmenopauzális nőknél alkalmazzák, de javasolhatók premenopauzális nőknél is, akik petefészek-szuppressziós terápián esnek át orvosilag indukált menopauza elérésére. A fulvesztrant javasolható SERM vagy aromatáz-gátló helyett, vagy olyan betegeknek, akiknek ER-pozitív daganataik rezisztenssé váltak más típusú endokrin terápiára.⁴⁰ Használható más szisztémás terápiákkal kombinálva áttétes mellrák esetén is. Másrészt az elacesztrant csak olyan ER-pozitív/HER2-negatív daganattal rendelkező válogatott betegek számára engedélyezett, akiknél kimutatható egy specifikus génmutáció (ESR1), amely az endokrin terápia rezisztenciájával társul, és rezisztenciát mutattak egy vagy több más endokrin terápiával szemben.^40,61

A fent felsorolt hormonális mellékhatások mellett a SERD-ek hányingert, valamint izom-, ízületi és csontfájdalmat okozhatnak. Az elacesztrant használatát megnövekedett koleszterinszinttel is összefüggésbe hozták. A fulvesztrantot, amelyet intramuszkuláris injekcióban adnak, használó betegek fájdalmat tapasztalhatnak az injekció beadásának helyén.⁴⁰

Petefészek-szuppresszió

A petefészek-szuppressziót aromatáz-gátlóval, vagy néha tamoxifennel együtt alkalmazzák premenopauzális, ER-pozitív mellrákos nők kezelésére, akiknél magas a kiújulás kockázata, például fiatal életkor, magas fokozatú rák vagy nyirokcsomó érintettség miatt. A petefészek-szuppresszió plusz tamoxifen vagy aromatáz-gátló általában öt évig javasolt, amelyet legfeljebb öt évig tartó csak tamoxifen, vagy aromatáz-gátló követ, ha a kezelés alatt menopauza következett be.⁵⁴

A luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonisták, mint például a goserelin (Zoladex) és a leuprolid (Lupron), megzavarják a normál visszacsatolási jelátvitelt a petefészkek és az agy között, drámaian csökkentve a petefészek ösztrogéntermelését és átmeneti menopauzát idézve elő. Alternatív megoldásként egyes nők a petefészkek sebészi eltávolítását választják, ami tartós menopauzát eredményez. Bizonyos esetekben a kemoterápia károsítja a petefészek működését és mellékhatásként menopauzát idéz elő, amely lehet átmeneti vagy tartós. A petefészek-szuppresszió az összes endokrin terápiára jellemző ösztrogénhiányos tüneteket eredményezi.⁴⁰

Célzott terápia

A személyre szabott rákellátás ígérete nagymértékben a célzott kezelési lehetőségeken múlik. Ez egy aktív kutatási terület, mivel molekuláris célpontokat fedeznek fel, és új, ezekre irányuló szereket fejlesztenek ki.

HER2-t célzó antitestek

A HER2-t célzó monoklonális antitesteket, köztük a trastuzumabot (Herceptin), pertuzumabot (Perjeta) és margetuximabot (Margenza), HER2-pozitív mellrákos betegek kezelésére használják. Ezeket a gyógyszereket intravénásan adják, és önmagukban vagy kemoterápiával kombinálva, valamint szükség esetén endokrin terápiával együtt alkalmazhatják korai vagy előrehaladott stádiumú mellrák esetén.⁴⁰

A HER2-pozitív mellrákos betegeket, akik adjuváns (műtét utáni) kemoterápián esnek át, általában trastuzumabbal együtt kezelik. Ezt követi a trastuzumab önmagában, háromhetente egyszer, legfeljebb egy évig. A trastuzumab része lehet a neoadjuváns (műtét előtti) kezelésnek is nagy daganatok vagy jelentős nyirokcsomó érintettség esetén.^11,40,54 A trastuzumab és a pertuzumab kombinálása enyhén javíthatja az eredményeket magas kockázatú esetekben.^11,22,54 A margetuximab használata általában azokra az előrehaladott mellrákos esetekre korlátozódik, amelyek nem reagáltak más HER2-célzott terápiákra.⁴⁰

A trastuzumab legsúlyosabb mellékhatása a szívkárosodás. Bár a trastuzumab kardiotoxikus hatásai általában nem okoznak tüneteket és a terápia befejezése után visszafordíthatók, ritka esetekben életveszélyes pangásos szívelégtelenséggel hozták összefüggésbe.⁶⁷ A tartós szívkárosodás kockázata fokozódik azoknál a betegeknél, akik kardiotoxikus kemoterápiát is kapnak, például antraciklint, paklitaxelt vagy ciklofoszfamidot.^68,69 A trastuzumab nem biztonságos terhesség alatt.⁴⁰ Egyéb lehetséges mellékhatások közé tartoznak a légzési problémák, hasmenés, emésztési zavarok, alvási nehézségek, hőhullámok, perifériás neuropátia (zsibbadás, bizsergés vagy égő érzés a kézben, lábban, karban vagy lábszárban), valamint fájdalom az ízületekben, izmokban vagy csontokban.⁶⁹

Az antitest-gyógyszer konjugátumok egy másik HER2-célzó kezelési lehetőség. Ezeket úgy állítják elő, hogy HER2-célzó monoklonális antitesteket, például trastuzumabot, kemoterápiás gyógyszerekhez kapcsolnak. Ez lehetővé teszi, hogy a HER2-célzó antitest a kemoterápiás gyógyszert közvetlenül a rákos sejtekhez szállítsa. Az antitest-gyógyszer konjugátumok közé tartozik a trastuzumab-emtansin (Kadcyla) és a trastuzumab-deruxtekan (Enhertu). Általában olyan előrehaladott áttétes mellrákos esetekben alkalmazzák őket, amelyek a trastuzumab plusz kemoterápiával végzett első vonalbeli kezelés ellenére progrediáltak,⁴⁰ bár a trastuzumab-emtansint a korai stádiumú mellrák bizonyos eseteiben is alkalmazzák.⁷⁰

Egy fontos klinikai vizsgálatban a trastuzumab-deruxtekan javította a kezelési eredményeket olyan mellrákos betegeknél, akiknél a daganat HER2 expressziója éppen a HER2-pozitívnak minősítéshez szükséges küszöbérték alatt volt, és ezért HER2-alacsonynak minősültek.⁷¹ Ez vezetett a trastuzumab-deruxtekan 2024-es Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) általi jóváhagyásához előrehaladott HER2-alacsony mellrák esetén, függetlenül a hormonreceptor státusztól.⁶¹

A trastuzumab-gyógyszer konjugátumok gyakori mellékhatásai közé tartozik a hányinger, csökkent étvágy, fáradtság és fejfájás. Ezek a gyógyszerek tüdő-, máj- és csontvelő-toxicitást is okozhatnak.⁷²

Kináz-gátlók

A kináz-gátlók a gyógyszerek széles osztálya, amelyek gátolják a kinázoknak nevezett enzimeket. A kinázok számos sejtfolyamatot aktiválnak, beleértve az anyagcserét, a jelátvitelt, a növekedést és az osztódást. A kináz-gátlókat széles körben használják a rákkezelésben, beleértve a mellrákot is.

Tirozin-kináz gátlók. A HER2 egy tirozin-kináz nevű enzim, és néhány tirozin-kináz gátlóról (TKI) kimutatták, hogy gátolja a HER2-t. Ezek közé tartozik a lapatinib (Tykerb), a neratinib (Nerlynx) és a tucatinib (Tukysa).^40,68 A tirozin-kináz gátlókról kimutatták, hogy javítják az eredményeket előrehaladott vagy áttétes HER2-pozitív mellrákos betegeknél, akik már nem reagálnak a trastuzumabra. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a TKI-k segítenek helyreállítani az érzékenységet a trastuzumabra; ezért a TKI-kat és a trastuzumabot gyakran együtt alkalmazzák még a trastuzumabbal szembeni rezisztencia megjelenése után is. Általában kemoterápiával együtt alkalmazzák őket, valamint szükség esetén endokrin terápiával. A korai stádiumú mellrák bizonyos eseteiben a neratinib is javasolható. A TKI-k gyakori mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, hányinger, hányás és kiütés.⁶⁸ Néhány TKI kéz-láb szindrómát is okozhat, amelyet a kéz és a láb fájdalma, bőrpírja, hólyagosodása és hámlása jellemez.⁴⁰

CDK4/6 gátlók. Ezek az orális gyógyszerek a ciklin-függő kinázokat (CDK) 4 és 6 célozzák, amelyek más CDK-khoz hasonlóan kritikus szerepet játszanak a sejtosztódási ciklus szabályozásában. A gyorsan osztódó mellráksejtek különösen érzékenyek a CDK4/6 gátlókra.⁷³

A palbociklib (Ibrance), a ribociklib (Kisqali) és az abemaciklib (Verzenio) a mellrák kezelésében használt CDK4/6 gátlók. Az elmúlt évtizedben végzett számos klinikai vizsgálat megállapította, hogy ezek a gyógyszerek lassítják a progressziót és elősegítik a stabilitást, ha endokrin terápiához adják őket előrehaladott vagy áttétes HR-pozitív/HER2-negatív mellrákos betegeknél.⁷⁴ Újabban több fontos vizsgálat kutatta potenciális előnyeiket adjuváns terápiaként olyan korai mellrákos betegeknél, akiket nagy méret, magas fokozat vagy jelentős nyirokcsomó érintettség miatt magas kockázatúnak ítéltek.^54,75

Egy 5637 magas kockázatú korai mellrákos beteg bevonásával végzett randomizált kontrollált vizsgálat azt találta, hogy az abemaciklib endokrin terápiával kombinálva 76%-ról 83,6%-ra növelte az invazív betegségmentes túlélés valószínűségét, és 79,2%-ról 86%-ra a távoli visszaesés-mentes túlélést 54 hónapos medián megfigyelés után.⁷⁶ Egy másik randomizált kontrollált vizsgálat a ribociklib plusz endokrin terápiát hasonlította össze az önmagában alkalmazott endokrin terápiával 5101 HR-pozitív/HER2-negatív II. vagy III. stádiumú mellrákos betegnél. 34 hónapos medián után az invazív betegségmentes túlélés magasabb volt a ribociklib csoportban (90,4%), mint a ribociklib nélküli csoportban (87,1%).⁷⁷ Bár a megfigyelés folyamatban van, 2025 végéig egyik gyógyszer sem mutatott jelentős előnyt a teljes túlélésre nézve ebben a betegcsoportban.⁷⁵ Ezek az eredmények 2024-ben a kezelési irányelvek megváltoztatását váltották ki, javasolva az abemaciklib vagy ribociklib alkalmazását adjuváns terápia részeként korai, de magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív mellrákos betegeknél.^33,78

Másrészt két nagy vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a palbociklib adjuváns terápiához való hozzáadása befolyásolta volna a túlélési eredményeket magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív mellrákos betegeknél áttétes betegség nélkül.^79,80

A CDK4/6 gátlók alacsony vérsejtszámot okozhatnak, ami növeli a súlyos fertőzések kockázatát. Ritka, de életveszélyes tüdőgyulladással is összefüggésbe hozhatók. Egyéb lehetséges mellékhatások közé tartozik a fáradtság, hasmenés, hajhullás, szájfekélyek, hányinger és hányás, valamint fejfájás.⁴⁰

PI3K/AKT/mTOR gátlók. A foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K)/protein-kináz B (AKT)/emlős rapamicin célpont (mTOR) jelátviteli útvonal szabályozza a sejtanyagcserét, növekedést, proliferációt és túlélést. A ráknövekedés a PI3K/AKT/mTOR útvonal szabályozatlan aktiválódásától függ, és a gátlást célzó terápiák hasznosak lehetnek a rákkezelésben.⁸¹

Az everolimus (Afinitor) egy mTOR gátló, amelyről kimutatták, hogy javítja az exemestane aromatáz-gátló hatékonyságát HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott mellrákos betegeknél, akiknél a betegség aromatáz-gátló terápia ellenére progrediált vagy kiújult. Ez volt az első PI3K/AKT/mTOR gátló, amelyet az FDA 2012-ben jóváhagyott mellrák kezelésére. Számos súlyos nemkívánatos eseményt hoztak összefüggésbe az everolimusszal, beleértve a szájfekélyeket, vérszegénységet, légszomjat, magas vércukorszintet, fáradtságot és tüdőgyulladást.⁸¹

A HR-pozitív daganattal rendelkező mellrákos betegek körülbelül 30–40%-ánál van mutáció a PIK3CA génben, ami a PI3K-t túlműködővé teszi, elősegítve a proliferációt és hozzájárulva a kezelési rezisztenciához. A PI3K gátló alpelisib (Piqray) a SERD fulvesztranttal kombinálva bizonyítottan javítja az eredményeket olyan HR-pozitív/HER2-negatív mellrákos betegeknél, akik hordozzák a PIK3CA mutációt. Ez az eredmény vezetett az alpelisib 2019-es FDA jóváhagyásához fulvesztranttal kombinálva olyan mellrák kezelésére, amely rendelkezik ezekkel a jellemzőkkel, és amely endokrin terápia ellenére progrediált vagy kiújult.^40,81,82 Az alpelisibbel kapcsolatos leggyakoribb súlyos mellékhatások a magas vércukorszint, kiütés és hasmenés voltak.⁸¹

Néhány mellrákos betegnél AKT1 mutáció van, amely szabályozatlanná teszi az AKT aktivitást és endokrin terápia rezisztenciával jár. Az AKT gátló kapivaszertib (Truqap) bizonyítottan javította a fulvesztrantra adott választ válogatott mellrákos betegeknél.⁸³ E bizonyítékok alapján 2023-ban az FDA jóváhagyta a kapivaszertibet fulvesztranttal kombinálva HR-pozitív/HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes mellrákban szenvedő betegek kezelésére, akik egy vagy több AKT1, PIK3CA vagy PTEN mutációt mutatnak, és már nem reagálnak az endokrin terápiára.⁸⁴ Súlyos mellékhatások közé tartozik a magas vérnyomás, hasmenés és kiütés. A kapivaszertibet szedő betegeknél a súlyos légúti fertőzések kockázata is megnövekedhet.⁸¹

Számos új PI3K/AKT/mTOR gátló, köztük kettős gátlók, jelenleg vizsgálat alatt áll előrehaladott vagy áttétes, HR-pozitív, HER2-negatív mellrák kezelésében betöltött lehetséges szerepük tekintetében. Ezenkívül a PI3K/AKT/mTOR rendellenességek tesztelésének új módszereit is kutatják.⁸¹

PARP gátlók

A poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók elnyomják a PARP fehérjéknek nevezett DNS-javító enzimek családjának aktivitását. A rákos sejtek gyorsan osztódnak és sok DNS-hibát generálnak, ami különösen érzékennyé teszi őket a PARP gátlókra. A PARP gátlók hatékonyabbnak tűnnek azoknál a mellrákos betegeknél, akik örökölt BRCA mutációkkal rendelkeznek, amelyek szintén veszélyeztetik a DNS-javítást. Az olaparib (Lynparza) és a talazoparib (Talzenna) olyan PARP gátlók, amelyek önálló kezelésként engedélyezettek előrehaladott vagy áttétes mellrákban szenvedő betegek számára, akik örökölt BRCA mutációt hordoznak.^40,61

Az olaparib engedélyezett a BRCA-val összefüggő HER2-negatív mellrák kezelésére is, ahol magas a kiújulás kockázata. Ez azon a bizonyítékon alapul, amely szerint egy év adjuváns olaparib négy év elteltével növelte a távoli betegségmentes túlélést és az invazív betegségmentes túlélést BRCA mutációkkal és magas kockázatú HR-pozitív/HER2-negatív mellrákkal rendelkező betegeknél. Ezenkívül a négyéves teljes túlélés 86,4%-ról (placebo) 89,8%-ra nőtt olaparibbal.⁸⁵ Használható endokrin terápia mellett, valamint abemaciklib előtt vagy után, ha szükséges.³³

Ezek a gyógyszerek mellékhatásokkal járnak, beleértve a hányingert és hányást, hasmenést, étvágytalanságot, fogyást, fáradtságot, csontvelő-szuppressziót, ami alacsony vérsejt- és vérlemezkeszámot eredményez, és ritka esetekben csontvelőrákot.⁴⁰

Immunterápia

Az immunterápia a mellrák kezelésében nem a daganat közvetlen pusztítására, hanem az immunrendszer „feloldására” épít. A kiindulópont az a felismerés, hogy a daganat aktívan elnyomja az immunválaszt: gátló jelzéseket küld, amelyek „lefékeltetik” a T-sejteket, így azok nem támadják meg a rákos sejteket, még akkor sem, ha felismernék őket.

A jelenleg alkalmazott immunterápiák többsége úgynevezett immunellenőrzőpont-gátló. Ezek a szerek megszüntetik azokat a fékeket, amelyeket a daganat használ az immunrendszer kijátszására. A HER2-t célzó monoklonális antitestek az immunterápia (és a célzott terápia) egyik példája. Az ellenőrzőpont-gátlók, a rákkezelésben használt immunterápiás gyógyszerek egy másik osztálya, megakadályozzák, hogy a rákos sejtek „kikapcsolják” az immun T-sejteket és elkerüljék a felismerést.⁴⁰

A pembrolizumab (Keytruda) jelenleg az egyetlen ellenőrzőpont-gátló, amely engedélyezett a tripla-negatív mellrák kezelésére. Javíthatja az eredményeket, ha neoadjuváns (műtét előtti) és adjuváns (műtét utáni) kemoterápiával együtt alkalmazzák korai stádiumú, magas kockázatú, tripla-negatív mellrákos betegeknél, valamint ha kemoterápiával együtt alkalmazzák korábban nem kezelt, előrehaladott vagy áttétes tripla-negatív mellrákos betegeknél, akiknek daganata magas szinten fejezi ki a PD-L1 ellenőrzőpont fehérjét.^86-88

Egy 1174 II. vagy III. stádiumú tripla-negatív mellrákos beteg bevonásával végzett randomizált kontrollált vizsgálatban az eseménymentes túlélés aránya (amelyet úgy határoztak meg, mint a betegség progressziója, kiújulása, második elsődleges rák előfordulása vagy bármely okból bekövetkező halál nélküli túlélés) magasabb volt azoknál, akiket műtét előtt és után kemoterápia plusz pembrolizumab kombinációval kezeltek (84,5%), összehasonlítva a kemoterápia plusz placebóval (76,8%).⁸⁷ Más szóval, a pembrolizumab 37%-kal csökkentette a kiújulás, progresszió vagy halál relatív kockázatát.⁸⁶ Az adatok további elemzése azt mutatta, hogy a pembrolizumab hatékony volt PD-L1-pozitív vagy PD-L1-negatív daganattal rendelkező betegeknél is.⁸⁷

Egy másik vizsgálat a pembrolizumab plusz kemoterápiát hasonlította össze a placebo plusz kemoterápiával 847, kezeletlen előrehaladott tripla-negatív mellrákos betegnél, akik PD-L1-et fejeztek ki. A legmagasabb PD-L1 expresszióval rendelkező betegeknél 44,1 hónapos medián követés után a teljes túlélés 23,0 hónap volt pembrolizumabbal és 16,1 hónap placebóval. Az alacsonyabb PD-L1 expresszióval rendelkezőknél azonban a teljes túlélés nem javult pembrolizumabbal a placebóhoz képest (17,6 vs. 16,0 hónap).⁸⁸

Túl szép hogy igaz legyen? A fenti adatok értelmezéséhez fontos tisztázni, hogy mit mérnek ezek a vizsgálatok, és mit nem. Az eseménymentes túlélés (EFS) nem azonos a hosszú távú túléléssel vagy a gyógyulással, hanem egy korai, összetett végpont, amely érzékenyen reagál arra, ha a betegség a kezelés utáni első években aktív marad. Tripla-negatív mellrák esetén ennek különös jelentősége van, mivel a betegség természetes lefolyása szerint a kiújulások döntő többsége az első 3–5 évben következik be. Az EFS javulása ezért azt jelzi, hogy a pembrolizumab hozzáadása csökkenti a korai relapszusok számát, de önmagában nem bizonyítja, hogy a betegek nagyobb arányban élnek majd 5 vagy 10 év múlva, illetve hogy a betegség véglegesen kontroll alá került.

A „37%-os kockázatcsökkenés” egy relatív statisztikai mutató, amely a csoportok közötti arányos különbséget fejezi ki, nem pedig a betegek számára közvetlenül érzékelhető abszolút nyereséget. Abszolút értelemben a különbség kevesebb mint 8 százalékpont, ami klinikailag mérhető, de messze nem drámai előrelépés. Ez különösen akkor fontos, amikor a kezelési döntéseket a várható haszon és a potenciális mellékhatások mérlegelésével kell meghozni.

Az előrehaladott, áttétes tripla-negatív mellrákban végzett vizsgálat még inkább rávilágít az immunterápia biológiai szelektivitására. Itt a teljes túlélési előny kizárólag a magas PD-L1 expressziójú daganatokban jelent meg, míg alacsonyabb PD-L1 szint mellett a pembrolizumab nem hozott érdemi túlélési javulást. Ez azt jelenti, hogy az immunterápia nem univerzális megoldás, hanem egy szűkebb betegcsoportra korlátozódó lehetőség, ahol a daganat immunológiai környezete eleve alkalmas a kezelés hatásának kibontakozására.

Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a pembrolizumab képes rövid és középtávon javítani a betegségkontrollt, illetve bizonyos alcsoportokban meghosszabbítani a túlélést, ugyanakkor a valódi hosszú távú kimenetel – különösen az 5–10 éves túlélés és az életminőség alakulása – jelenleg még nem ismert. Ezért az immunterápiás adatok értelmezésekor elengedhetetlen különválasztani a statisztikai előnyt a klinikailag és biológiailag is tartós eredménytől.

A pembrolizumab mellékhatásai közé tartozik a fáradtság, köhögés, hányinger, bőrkiütés, rossz étvágy, székrekedés és hasmenés. Néhány ember allergiához hasonló infúziós reakciókat tapasztal, amelyek súlyosak lehetnek, miközben pembrolizumabot kapnak, amelyet intravénásan adnak be.⁴⁰ Azáltal, hogy letiltják az immunrendszer T-sejt-szabályozó képességét, az ellenőrzőpont-gátlók autoimmunitást is okozhatnak, amely súlyos vagy ritka esetekben életveszélyes lehet.⁸⁶

Mellrák esetén ez a megközelítés nem univerzálisan hatékony. A legjobb eredményeket jelenleg a tripla negatív mellrák egy részében látják, különösen akkor, ha a daganat immunológiailag „aktív”, vagyis sok immunsejt van jelen a tumor mikrokörnyezetében. Hormonreceptor-pozitív vagy „hideg” daganatoknál az immunterápia hatékonysága lényegesen gyengébb.

Az immunterápia legnagyobb kockázata pont abból fakad, ami az előnye is: az immunrendszer fékjeinek kiiktatásából. Az immunválasz nem kizárólag a daganatra irányulhat, hanem egészséges szövetek ellen is fordulhat. Ezeket immunmediált mellékhatásoknak nevezzük.

A leggyakoribb mellékhatások:

• bőrreakciók (kiütések, viszketés, autoimmun jellegű bőrgyulladás)
• bélgyulladás, hasmenés, felszívódási zavarok
• pajzsmirigy- és más hormonális tengelyek zavara
• májenzim-emelkedés, autoimmun hepatitis
• izületi és izomfájdalmak

Súlyosabb esetekben előfordulhat:

• tüdőgyulladás (immunmediált pneumonitis)
• idegrendszeri érintettség
• szívizom-gyulladás
• több szervet érintő autoimmun reakció

Ezek egy része maradandó lehet, és gyakran hosszú távú szteroid- vagy immunszuppresszív kezelést igényel, ami ironikus módon éppen azt az immunrendszert gyengíti, amelyet eredetileg aktiválni akartak.

Az immunterápia nem „okosan szelektáló” kezelés: nem tanítja meg az immunrendszert szelektíven működni, hanem globálisan oldja fel a szabályozást. Ha a szervezet eleve gyulladásos, autoimmun hajlamú, mikrobiom-zavaros vagy metabolikusan kimerült állapotban van, akkor az immunterápia kiszámíthatatlan reakciókat válthat ki.

Fontos az is, hogy az immunterápia nem önmagában működik. Hatékonyságát erősen befolyásolja:

• a tumor anyagcseréje
• a mikrokörnyezet oxigén- és tápanyagellátása
• a krónikus gyulladás jelenléte
• a mitokondriális és redox állapot

Ha ezek nincsenek rendezve, az immunterápia sok esetben vagy hatástalan, vagy túlzott mellékhatásokkal jár.

Feltörekvő kutatások és klinikai vizsgálatok

Új kezelések

Folyamatosan fejlesztenek és tesztelnek új kezeléseket a mellrák minden stádiumában. A kezelési paradigmák változnak, ahogy új célpontokat fedeznek fel, és a meglévő kezelésekről kiderül, hogy új környezetben, kombinációkban és ütemezésekben is működnek. Például az androgénreceptorokat célzó szerek, amelyeket a tripla-negatív és esetleg az ER-negatív/HER2-pozitív mellráksejtek túlzottan expresszálhatnak, az endokrin terápia kutatásának aktív területe.¹²⁸ Új antitest-gyógyszer konjugátumok, új gyógyszerek, amelyek megalapozott markereket céloznak meg, mint az ER, HER2 és ellenőrzőpont fehérjék, valamint új célpontokkal rendelkező gyógyszerek, mint a HER3, más kinázok és egyéb immunszabályozó molekulák, a számos vizsgált megközelítés között szerepelnek.^129-131

Az immunterápia széles területe a mellrák kezelési kutatásának egyik legígéretesebb területe. Például a folyamatban lévő kutatások az ellenőrzőpont-gátlók más terápiákkal, például antitest-gyógyszer konjugátumokkal, kemoterápiával vagy endokrin terápiával való kombinálásának új módjait vizsgálják mellrákos betegeknél.^132-134 A két vagy több tumormolekulát célzó immunterápiás gyógyszerek (bispecifikus antitestek) a feltörekvő klinikai kutatások területe.^131,132 Egy másik izgalmas potenciális terápia az adaptív sejtterápia, amelyben a beteg T-sejtjeit összegyűjtik, laboratóriumban módosítják, hogy agresszívebben küzdjenek a rákos sejtek ellen, majd visszajuttatják a véráramba.^131,132 Az ezekkel a megközelítésekkel kapcsolatos kihívások közé tartozik az immundiszreguláció és a súlyos autoimmun mellékhatások kialakulása, valamint a tumorsejt-adaptáció és a kezelési rezisztencia.¹³²

A rák elleni vakcinák, amelyek aktiválják az immunsejteket a rákos sejtek felismerésére és elpusztítására, egy másik aktív kutatási terület, amely potenciálisan alkalmazható a mellrák kezelésében és a kiújulás megelőzésében. A rák elleni vakcináknak jobb a mellékhatásprofiljuk, mint más immunterápiáknak, de eddig nem mutattak erős előnyöket.^131,132 Egyes kutatások a rákellenes vakcinák szerepét jelzik más célzott terápiák hatásainak fokozásában.¹³¹

Az onkolitikus (rákölő) vírusok, amelyek előnyben részesítik a rákos sejtek megfertőzését, közvetlenül elpusztíthatják a tumorsejteket, valamint könnyebbé tehetik azok észlelését és elpusztítását az immunsejtek számára. Klinikai vizsgálatokat terveznek annak kivizsgálására, hogy milyen hatásai vannak az onkolitikus vírusterápia hozzáadásának a különböző mellrák kezelési protokollokhoz.^131,132 A citokinek, mint az interferon, az immunfunkció felülszabályozói, és feltárják potenciális szerepüket az immunaktivitás irányításában a mellráksejtek ellen.¹³¹

A sugárterápia optimalizálása a feltörekvő kutatások egy másik területe. A tanulmányok a következőkre összpontosítanak: markerek létrehozása azon nők azonosítására, akiknek nem árt a sugárterápia elhagyása; optimális stratégiák megtalálása az egészséges szövetek károsodásának minimalizálására; és biztonságosabb módszerek kidolgozása erősebb sugárterápia alkalmazására, ha szükséges, vagy a mell újrasugárzására kiújulás esetén.¹³⁵

Hogyan lehet részt venni klinikai vizsgálatokban

A klinikai vizsgálatok a rákellátás javításának elengedhetetlen részei, és az egyének részvételi hajlandóságától függenek. A klinikai vizsgálatok új kezelések vagy kezelési kombinációk biztonságosságát és hatékonyságát tesztelik mellrákban, vagy az ellátás egyéb szempontjaival kapcsolatos kérdések tesztelésére tervezhetők. A kutatás támogatásával az önkéntes résztvevők segítik a bizonyítékok bázisának bővítését, és javíthatják a mellrák kezelését mások számára. Személyesen is profitálhatnak a tesztkezelésekből.¹³⁶ A mellrák vizsgálatok általában az új kezeléseket a standard kezelésekkel szemben tesztelik, így minden résztvevő megfelelő ellátásban részesül.¹³⁷

2025 elején több mint 900 mellrákkal kapcsolatos klinikai vizsgálat szerepelt a National Cancer Institute klinikai vizsgálatok weboldalán. Minden vizsgálat egy konkrét kérdést tesztel a mellrákos betegek egy bizonyos, jól meghatározott kategóriájában. Ha érdekli a klinikai vizsgálatban való részvétel, derítse ki, hogy jogosult-e, és fedezze fel a lehetőségeket szolgáltatójával. További információ a mellrák klinikai vizsgálatairól a National Cancer Institute Részvétel a rákkutatásban weboldalán található.

6 Új és feltörekvő stratégiák, étrendi és életmódbeli megfontolások

8 Újrapozicionált gyógyszerek a mellrákban