Bőrrák, melanóma

1Áttekintés

Összefoglaló és gyors tények a bőrrákról

• A bőrrák a rák leggyakoribb formája. Szerencsére ez az egyik legjobban kezelhető is, ha korán felismerik. Ezért olyan fontos, hogy figyeljen a bőrére, és forduljon orvoshoz, ha bármilyen szokatlan bőrelváltozást észlel.
• Ez a protokoll leírja a bőrrák különböző fajtáit, kialakulásuk módját, valamint észlelésüket és kezelésüket. Megismerheti az ígéretes, feltörekvő kezelési technikákat, amelyek tovább javíthatják a bőrrák kezelési eredményeit, valamint számos életmódbeli döntést és étrend-kiegészítőt, amelyek megvédhetik a bőrt a rákkeltő tényezőktől.
• Egyszerű lépések megtételével, például a bőr károsodását okozó tényezők (mint a túlzott napozás) elkerülésével csökkenthető a bőrrák kockázata.
• A Polypodium leucotomos egy trópusi páfrány, amely bőrvédő tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket tartalmaz. A P. leucotomos kivonattal történő kiegészítés bizonyítottan védi a bőrt a napkárosodástól.

A bőrrák a rák leggyakoribb formája, amely csak az Egyesült Államokban több mint 3,5 millió embert érint. A legelterjedtebb bőrrákok – a melanóma (amely egyben a legveszélyesebb is), a laphámrák (squamous cell carcinoma) és a bazálsejtes karcinóma (basalioma) – bármely életkorban érinthetik az egyéneket, bár az életkor előrehaladtával jelentősen gyakoribbá válnak. A célzott beavatkozások, beleértve a túlzott napozás elkerülését, a napvédő krémek bőséges alkalmazását napozás előtt, valamint a bőr egészségének támogatását tudományosan vizsgált tápanyagokkal – mint a B-vitaminok, a Polypodium leucotomos és a vörösnarancs-komplex –, megvédhetik a bőrt az UV-károsodástól.

Okok és kockázati tényezők

• A napfénynek/UV-fénynek való kitettség az összes bőrrák elsődleges kockázati tényezője.
• Minden bőrrák gyakoribb a férfiaknál és az életkor előrehaladtával.
• A nagyszámú szeplő és/vagy anyajegy növelheti a bőrrák kockázatát.

Jelek és tünetek

• Bazálsejtes karcinóma (basalioma), amelyek többsége a fejen vagy a nyakon fordul elő:
  • Noduláris (göbös): gyöngyházfényű rózsaszín vagy fehér, kupola alakú elváltozás.
  • Felületes: pikkelyes plakkok, kiemelkedő, gyöngyházfehér szegéllyel.
  • Mikronoduláris és infiltratív: hasonlít a noduláris altípusra, de rosszindulatúbb.
  • Morfea-szerű: kemény, sárgás, rosszul körülhatárolt tömeg.
• Laphámrák (squamous cell carcinoma), amely a kézfejen, az alkaron, valamint a fejen és a nyakon található:
  • Kemény, sima vagy pikkelyes, kiemelkedő elváltozás, gyakran fekélyes.
• Az „ABCDE útmutatót” gyakran használják a melanóma jellemzőinek leírására:
  • Aszimmetria (Asymmetrical shape)
  • Bordázottság/Szegély szabálytalansága (Borders that are irregular)
  • C (Color) Szín, amely nem egyforma mindenhol
  • D (Diameter) Átmérő, amely nagyobb, mint egy ceruzaradír
  • E (Evolving) Fejlődés/Változás alakban, méretben vagy színben

Diagnózis

• A bőrrák diagnosztizálása fizikai vizsgálat, a beteg kórtörténete és különféle diagnosztikai technikák alapján történik, beleértve a bőr és a nyirokcsomók biopsziáját, a dermoszkópiát és a képalkotó vizsgálatokat, ha a rák továbbterjedt.

Hagyományos kezelés

• A nem melanoma típusú bőrrákok kezelései közé tartozik a Mohs-mikrosebészet (amely a legjobb gyógyulási arányt és a legalacsonyabb kiújulási arányt kínálja, valamint a legkisebb műtéti sebet hagyja), az elektrodeszikáció és kürettázs, a kriosebészet és a sugárterápia.

Új és feltörekvő terápiák

• A vismodegib, az előrehaladott bazálsejtes karcinóma kezelésére FDA által jóváhagyott gyógyszer, két fázis II. klinikai vizsgálatban jelentősen csökkentette az új daganatok megjelenését és a meglévő daganatok méretét.
• A napi alacsony dózisú aszpirin használata 46%-kal csökkentette a melanóma kockázatát a nők körében egy nagy, holland népességalapú tanulmányban.
• A daganatkezelő mezők (Tumor treating fields) egy olyan non-invazív technikát képviselnek, amely preklinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyult a humán melanómasejtek szaporodásának megakadályozásában.
• A metformin, a 2-es típusú cukorbetegség első vonalbeli gyógyszere, egereknél, akikbe humán laphámrák sejteket fecskendeztek, csökkentette a daganat növekedési ütemét.

Életmódbeli megfontolások

• Végezzen bőrönvizsgálatot a korai felismerés érdekében.
• Csökkentse az UV-kitettséget, beleértve a szabadban töltött idő minimalizálását a csúcsidőszakban; vegye figyelembe a Nemzeti Meteorológiai Szolgálat napi UV indexét; és viseljen hosszú ujjú ruházatot, napszemüveget és széles karimájú kalapot.

Integratív beavatkozások

• B-vitaminok: Az emberi önkénteseknek adott orális niacinamid szignifikánsan csökkentette a szimulált napsugárzás okozta immunszuppressziót a placebóhoz képest. A magasabb folsavfogyasztást a melanóma előfordulási gyakoriságának általános kockázatcsökkenésével (53%) hozták összefüggésbe.
• Polypodium leucotomos: A Polypodium kivonattal történő előkezelés UV-sugárzásnak való kitettség előtt növelte azt a minimális sugárzásmennyiséget, amelynek a bőr leégés előtt kitehető, a vizsgálatban részt vevő magas kockázatú melanómás betegek 65%-ánál.
• Vörösnarancs-komplex: A vörösnarancs-komplex kiegészítése emberi önkénteseknél nagyjából 35%-os csökkenést eredményezett a bőrpír intenzitásában UVB-expozíciót követően, ami arra utal, hogy a vörösnarancs-komplex fogyasztása csökkentheti a leégés valószínűségét.
• Szőlőmag-kivonat: Azoknál a résztvevőknél, akik szőlőmag-kivonatot fogyasztottak, 74%-kal csökkent a kután laphámrák kockázata azokhoz képest, akik nem fogyasztották.
• Melatonin: A bizonyítékok arra utalnak, hogy a melatonin egyik fő metabolitjának magasabb vizeletszintje összefüggésbe hozható a csökkent bőrrák kockázattal.

2Bevezetés

A bőrrák a rák leggyakoribb formája, amely csak az Egyesült Államokban több mint 3,5 millió embert érint. A bőrrák előfordulása évről évre folyamatosan növekszik; bár a szabadidős napfény-expozíció növekedését javasolták kiváltó okként, egy másik tényező a bőrrákkal kapcsolatos tudatosság növekedése lehet a fokozott szűrés révén (Gloster 1996; Lei​ter 2008; ACS 2013a; Wiley 2012; Welch 2005).

A legelterjedtebb bőrrákok – melanóma, laphámrák és bazálsejtes karcinóma – bármely életkorban érinthetik az egyéneket, bár a diagnózis valószínűsége az életkor előrehaladtával jelentősen nő; a nem melanoma típusú bőrrákok aránya jelentősen növekszik az 50-es években, és a 70-es és 80-as években tetőzik (Kim 2012).

Szerencsére a bőrrák olyan betegség, amelyben a beteg jelentős mértékben képes befolyásolni a rosszindulatú daganattal való találkozás kimenetelét. Csupán a bőrfelület változásainak tudatosításával – különösen a napfénynek gyakran kitett területeken – és bármilyen rendellenesség időben történő jelentésével az orvosnak, a betegek elősegíthetik a bőrrák korai felismerését és kezelését. Az önvizsgálat hatása rendkívüli lehet, mivel a kedvező bőrrák kimenetelek nagymértékben függenek a bőr rosszindulatú elváltozásainak korai diagnózisától és kezelésétől (ACS 2013b).

A kezelési lehetőségek technológiai fejlődése javította a kimenetelt még az agresszív bőrrák-variánsokkal rendelkező betegek esetében is. Jelentős túlélési javulást értek el az agresszív melanómák célzott terápiáinak vizsgálataiban, míg a korai stádiumú bőrrákok sebészeti kezelési technikái soha nem látott precizitást érnek el (Kudchadkar 2013; Johnson 2013; Ma 2014; Liu 2013; Kim 2012; Paoli 2011; Hui 2012).

A legújabb bőrrák-megelőzési innovációk kihasználásával, beleértve a túlzott napozás elkerülését és a bőr egészségének támogatását olyan tudományosan vizsgált tápanyagokkal, mint a Polypodium leucotomos és a tea polifenolok, a bőrrák kockázata drámaian csökkenthető (Katiyar 2007; Katiyar 2011; Payette 2010; Yang 2011; Caccialanza 2011; Ramirez Boscá 2012; Zattra 2009; Aguilera 2013).

3Háttér

Bár számos bőrráktípust azonosítottak, a diagnózisok túlnyomó többségét három típus teszi ki: bazálsejtes karcinóma, laphámrák és melanóma. A melanóma a legveszélyesebb a bőrrákok közül. Az összes bőrrák-diagnózisnak csak 4%-át teszi ki, de a bőrrákkal kapcsolatos halálesetek több mint 80%-áért felelős (Miller 2006). A kaukázusi típusú embereknél az invazív bőrmelanóma kialakulásának élethosszig tartó esélye férfiaknál 1 a 35-höz, nőknél 1 az 54-hez (Siegel 2013). A melanóma könnyen behatol a helyi szövetekbe, és metasztázisokat (áttéteket) képezhet távoli szervekben, új daganatokat létrehozva. Az előrehaladott, áttétes melanóma nehezen kezelhető hatékonyan (Miller 2006; Dunki-Jacobs 2013). Míg az Egyesült Államokban a legtöbb ráktípus előfordulása és halálozása az 1990-es évek közepe óta folyamatosan csökken, a melanóma általános előfordulása az utóbbi évtizedekben nőtt. A kután (bőr) melanóma jelenleg az ötödik helyen áll a férfiaknál és a hetedik helyen a nőknél az összes újonnan diagnosztizált rák előfordulásában, becslések szerint 2013-ban 76 690 diagnózissal és 9480 halálesettel (ACS 2013a; Siegel 2013). Az Egyesült Államokban a statisztikai modellezés azt jelzi, hogy az új bőrmelanóma esetek előfordulása évi 2,6%-kal nőtt 2004 és 2014 között, míg a halálozási arányok stabilak maradtak (NCI 2014a). A melanóma növekvő előfordulásának oka vitatott. Egy nemrégiben készült tanulmány, amely kilenc földrajzi területet vizsgált az Egyesült Államokban, azt sugallja, hogy a megnövekedett előfordulást bizonyos mértékig a szűrések és biopsziák növekedése magyarázhatja, ami fokozott melanóma-felderítést eredményezett (Welch 2005). Ez a következtetés azonban vitatott, és nézeteltérés van a melanóma adatbázis-regisztrációk ingadozásának lehetőségének azonosításában (Lee 2009).

A nem melanoma típusú bőrrákok a bőrrák-diagnózisok többségét képviselik; ezek körülbelül 80%-a bazálsejtes karcinóma és 20%-a laphámrák, az összes többi diagnózis mindössze 1%-ot tesz ki. A nem melanoma típusú bőrrákokat általában nem jelentik a rákregisztereknek, így az előfordulási becslések némileg bizonytalanok (Eisemann 2013). Bár a nem melanoma típusú bőrrák előfordulását és prevalenciáját a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) nem követi nyomon, számos tanulmány azt mutatja, hogy ezek a rákok az elmúlt 20 évben gyakoribbá váltak (Firnhaber 2012). Az NCI felmérései az 1970-es évek elején évi 300 000 új esetet becsültek (az összes új rák mintegy 50%-a); más, a nemzeti Medicare adatokból származó elemzések szerint 2006-ban az Egyesült Államokban a nem melanoma típusú bőrrákkal küzdő egyének száma meghaladta a 3,5 milliót (Rogers 2010). A nem melanoma típusú bőrrák diagnózisának átlagéletkora férfiaknál 59-65 év, nőknél 60-66 év (Kim 2012).

A laphámráknak sokkal nagyobb a metasztatizálási (áttétképző) képessége a bazálsejtes karcinómához képest (amely helyileg invazív lehet), és a nem melanoma típusú bőrrákok okozta halálesetek többségéért ez felelős; emellett nagyobb valószínűséggel újul ki az eltávolítás után a bazálsejtes karcinómához képest. A legtöbb a fejen, a nyakon és a felső végtagokon fordul elő, ami azt jelzi, hogy előfordulásuk erősen korrelál a napnak kitett bőrrel. A bazálsejtes karcinómák nagyon ritkán adnak áttétet, de az áttét kockázata a daganat méretével növekedni látszik (Kim 2012).

Míg a genetika befolyásolhatja a bőrrák előfordulásának arányát (Carless 2008; Dunki-Jacobs 2013), a bőr karcinogenezisének uralkodó katalizátora az ultraibolya (UV) sugárzásnak való kitettség. A napozás mérhetően növeli a nem melanoma típusú rákok kockázatát (Leiter 2008; Fartasch 2012; Sánchez 2013), és szerepet játszik a melanóma progressziójában is (Erb 2008; Whiteman 2006). Nem meglepő módon a bőrrák előfordulása gyakoribb a világos bőrű egyéneknél; az afroamerikaiaknál a nem melanoma típusú bőrrákok előfordulása 3,4/100 000 fő, szemben a fehér populációk 232,6/100 000 fős arányával. A fehér populációk bőrrákos aránya általában 6-14-szer magasabb, mint az ugyanazon területeken élő spanyolajkú populációké. Az alacsonyabb bőrrák arányt a sötétebb bőrű egyéneknél a melanin, az UV-védő bőrpigment fokozott termelésének tulajdonítják. Ezeknél az egyéneknél a laphámrák a gyakoribb rákfajta, amely gyakran a napnak nem kitett területeken (pl. alsó végtagok) jelenik meg, és traumával vagy krónikus gyulladással függ össze, nem pedig az UV-sugárzással (Kim 2012).

Bár a bőrrákkal kapcsolatos halálozási adatok elsőre kijózanítónak tűnnek, a bőrrákok elég jól kezelhetők, ha korán felismerik őket. A gyógyulási arányok megközelítik a 99%-ot a nem melanoma típusú bőrrákok esetében (bár a kiújulási arány magas lehet), és körülbelül 87%-ot a melanóma esetében (Kim 2012; Dunki-Jacobs 2013). A túlélési arányok meredeken csökkennek, amint a bőrrák előrehaladott stádiumba lép; azoknak a betegeknek az aránya, akik több mint 5 évig élnek metasztatikus laphámrák vagy melanóma diagnózisa után, 26,8%, illetve 15% (Kim 2012; ACS 2013a).

4A bőrrák biológiája és kialakulása

Anatómia

A bőr a test egyik legnagyobb szerve, amelynek feladata a test védelme a nedvességvesztéstől és a bakteriális inváziótól, a testhőmérséklet fenntartásának segítése, a salakanyagok és méreganyagok méregtelenítése vagy kiválasztása, a D-vitamin termelése, érzékszervi funkciók ellátása, valamint vérraktárként való működés. Szerkezetileg a bőr két különálló rétegből áll: a külső epidermisz (hám) egy önmegújító védőréteg, amely elsősorban sejtekből áll, míg a belső dermisz (irha) többnyire rostos kötőszövet, és tartalmazza a bőr ereit, idegeit, szőrtüszőit és mirigyeit. Az epidermisz túlnyomórészt keratinocitákból áll, amelyek az epidermisz mélyén (a bazális rétegben) képződő sejttípusok. Ebben a bazális rétegben az elősejtek (őssejtek) aktívan osztódnak, hogy új keratinocitákat hozzanak létre, amelyek az új sejtek képződésével a bőr felszíne felé tolódnak (Marieb 2009).

Ahogy a keratinociták a bőrfelszín felé vándorolnak, ellaposodnak (laphámmá válnak), megtelnek a keratin nevű fehérjével, és végül elhalnak. Ezek az elhalt sejtek, amelyek az epidermisz kemény külső gátját alkotják, folyamatosan leválnak, és a bazális rétegből felfelé vándorló új sejtekkel pótlódnak. Az epidermiszben találhatók továbbá pigmentált sejtek (melanociták), amelyek a bőr színét adják, immunsejtek (dendrociták) és érzékelő (Merkel) sejtek (Marieb 2009).

A bőrrák kialakulása

Mivel folyamatosan ki vannak téve a környezetnek, a bőrsejtek különösen érzékenyek azokra a károsodástípusokra, amelyek rosszindulatú (rákos) átalakuláshoz és rendellenes sejtnövekedéshez vezethetnek. Míg a bőr felszínén lévő sejtek gyorsan leválnak és pótlódnak, a mélyebb bazális rétegben lévő sejtek (mint a keratinocita őssejtek, melanociták vagy Merkel-sejtek) hosszabb ideig tartózkodnak az epidermiszben, és könnyebben felhalmozhatják a rosszindulatúvá váláshoz szükséges genetikai károsodásokat (Thieu 2013).

A napfény (különösen az ultraibolya B [UVB] sugárzás) az uralkodó kiváltó ok az egészséges bőrsejtek rosszindulatú átalakulásában. Az UVB-sugárzás többféle módon indíthatja el a karcinogenezist. Közvetlenül töréseket idéz elő a sejt DNS-ében, és növeli a szabályozó T-sejtek aktivitását – az immunrendszer azon sejtjeiét, amelyek elnyomhatják a bőr immunválaszát, és lehetővé tehetik a rákos sejtek szaporodását (Erb 2008).

Az UVB-sugárzás szerepet játszik a súlyosan UV-károsodott sejtek javításának és eltávolításának megakadályozásában is, azáltal, hogy elnyomja a sejtes védekezés aktivitását. Számos bőrrák esetében a napfény mutációkat okoz a p53 génben, amely kritikus a genom (DNS) integritásának védelmében; a p53 mutációk növelik a bőrrák kockázatát, és a bazálsejtes karcinómák mintegy 56%-ában, valamint a laphámrákok több mint 90%-ában azonosították őket (Benjamin 2008; Erb 2008). A p53 védő tevékenységének elvesztése lehetővé teszi a tumor angiogenezisét (erek képződését a növekvő daganatok táplálására) és a metasztázist (a rákos sejtek terjedését és megtelepedését távoli szervekben) (Benjamin 2008). Végül, az UV-fény indukálja a prosztaglandin E2 (PGE2) gyulladásos mediátor termelését azáltal, hogy növeli a gyulladásos enzim, a ciklooxigenáz-2 (COX-2) aktivitását. A COX-2 enzim túlzott aktiválódása krónikus gyulladáshoz vezethet, amely a bőrrák kialakulásának egyik hajtóereje (Rundhaug 2007).

5Bőrrák típusok

Az epidermális és dermális bőrrétegek sejttípusainak sokfélesége lehetővé teszi többféle bőrrák kialakulását ezen sejtek rosszindulatú átalakulása esetén. A gyakorlatban az embereknél előforduló bőrrákok túlnyomó többsége három típus egyikébe tartozik: melanóma (a melanociták rosszindulatú daganata); vagy a két nem melanoma típusú bőrrák egyike (bazálsejtes karcinóma és laphámrák, mindkettő a keratinociták rosszindulatú daganata) (Thieu 2013; Lin 2011). Mindegyiknek egyedi jellemzői és áttétképző potenciálja van.

Melanóma

A melanóma az epidermisz mélyén található pigmentált melanociták rosszindulatú elfajulásából ered; ez több szabályozó gén (pl. a sejtciklust szabályozó vagy a sejtosztódást ellenőrző gének) mutációja révén következik be, ami végül lehetővé teszi az ellenőrizetlen melanocita-növekedést és a környező szövetek invázióját. Ezek a hibák lehetnek örökletesek vagy szerzettek (Erb 2008; Dunki-Jacobs 2013). Az UV-sugárzásnak is szerepe van ebben a folyamatban (Rass 2008). Ezenkívül a rosszindulatú melanociták által okozott helyi immunszuppresszió vélhetően lehetővé teszi a melanóma számára, hogy elkerülje a gazdaszervezet immunvédelmét (Erb 2008). A melanóma gyorsan ad áttétet, így ez a legveszélyesebb bőrrák (Uzarska 2013; Dunki-Jacobs 2013). Bár a diagnóziskori medián életkor 61 év, a melanóma széles életkori eloszlásban fordul elő, és a serdülők és fiatal felnőttek körében az egyik leggyakoribb rákfajta (Dunki-Jacobs 2013).

Nem melanoma típusú bőrrákok

Bazálsejtes karcinóma (Basalioma). A bazálsejtes karcinómák, amelyek a nem melanoma típusú bőrrákok 80%-át teszik ki, a leggyakrabban diagnosztizált rákfajta az Egyesült Államokban (Thieu 2013). Az epidermisz bazális rétegében és a szőrtüszők körül található pluripotens keratinocitákból (őssejtekből) erednek (Erb 2008; Firnhaber 2012; Ponten 1994). Úgy tűnik, hogy az UV-sugárzás a fő katalizátor a bazálsejtek rosszindulatú átalakulásában (Thieu 2013), és a gyermek- és serdülőkori napfénynek való kitettség fontos meghatározója lehet a rosszindulatú daganatoknak (Firnhaber 2012). Ezen rákos megbetegedések akár 20%-a 50 év alatti embereknél fordul elő. Helyileg agresszívek, de ritkán adnak áttétet távoli szervekbe (Robinson 2003; Kurian 2013). A sejtes védekezés zavara (p53 génmutáció) mellett a bazálsejtes malignitást a keratinocita őssejtek növekedését és fenntartását szabályozó gének mutációi is okozhatják (Erb 2008).

Laphámrák (Squamous cell carcinoma). A laphámrák a nem melanoma típusú bőrrákos esetek mintegy 20%-át teszi ki (Alam 2001). Úgy gondolják, hogy keratinocitákból származnak (mint a bazálsejtes karcinómák), de az epidermisz felületesebb rétegéből, nem pedig a bazális rétegből (Erb 2008). A bazálsejtes karcinómákkal ellentétben itt magasabb a metasztázis kockázata (Alam 2001; Jennings 2010). A laphámrák erősen összefügg az UV-sugárzással, valamint más fenotípusos markerekkel (világos bőr, világos szem, világos haj; lásd az „Okok és kockázati tényezők” című részt). A kumulatív napfény-expozícióval való összefüggésük miatt 50 év alattiaknál ritka bőrráknak számítanak (Firnhaber 2012). A laphámrákot kémiai rákkeltő anyagoknak való kitettség is kiválthatja (Thieu 2013).

Más nem melanoma típusú bőrrákok ritkák, az összes bőrrák kevesebb mint 1%-át teszik ki (ACS 2014a). Ezek közé tartoznak (Thieu 2013; Rehal 2013; Lazareth 2013; Sebastien 1993; Lober 1994):

• Merkel-sejtes karcinóma – az érzékelő Merkel-sejtek ritka, nagyon agresszív rosszindulatú daganata, magas helyi kiújulási és távoli áttétképződési aránnyal;
• Faggyúmirigy-karcinóma – a faggyúmirigy-sejtek rosszindulatú daganata;
• Eccrine porocarcinoma – a verejtékmirigy-sejtek rosszindulatú daganata;
• Atípusos fibroxanthoma – alacsony-közepes áttétképző potenciállal rendelkező dermális daganat; és
• Mikrocisztás adnexális karcinóma – verejtékmirigy-sejtekből származó, helyileg invazív daganat.

6Okok és kockázati tényezők

Napfény/Ultraibolya fény expozíció

A napfénynek/UV-fénynek való kitettség a melanóma és a nem melanoma típusú bőrrákok elsődleges kockázati tényezőjének számít (Erb 2008; Etzkorn 2013). Az ózonréteg elvékonyodása várhatóan növeli ezt a kockázatot; az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint az ózonszint 10%-os csökkenése évente 300 000-rel több nem melanoma és 4500-zal több melanóma bőrrákot eredményez (Erb 2008). Egy tanulmány szerint az élethosszig tartó szabadban végzett munka közel háromszorosára növelte a laphámrák kockázatát (Sánchez 2013). Az UV-sugárzásnak való szándékos kitettség további rákkockázatot hordoz; a szoláriumok használata a bazálsejtes karcinóma kockázatának 1,5-szeres, a laphámrák kockázatának pedig 2,5-szeres növekedésével jár, a pikkelysömör kiterjesztett UV-terápiája (pl. >250 psoralen kezelés [egy fototoxikus vegyület] UVA expozícióval kombinálva) pedig több mint 10-szeresére növelheti a bőrrák kockázatát (Firnhaber 2012). Bár az UV-sugárzás kumulatív expozíciója összefügg a bőrrák kockázatával, az expozíció jellege is tényező lehet (Miller 2006). A gyermek- és tizenéves korban a súlyos vagy hólyagos leégésig terjedő intenzív napozás mind a melanóma, mind a bazálsejtes karcinóma kockázati tényezője, míg a túlzott krónikus kumulatív expozíció a laphámrák kockázati tényezője (Jou 2012).

Kor és nem

A melanóma és a nem melanoma típusú bőrrákok gyakoribbak a férfiaknál, mint a nőknél (Etzkorn 2013; Siegel 2013), és gyakoriságuk az életkorral jelentősen nő (Dunki-Jacobs 2013; Etzkorn 2013).

Hajszín

A világosabb hajszín a bazálsejtes karcinóma megnövekedett kockázatával jár; 29 tanulmány átfogó áttekintése során a sötét hajú résztvevőknél csökkent a bazálsejtes karcinóma kockázata a vörös hajúakhoz (2-szeres kockázatnövekedés), a szőke hajúakhoz (1,4-szeres kockázatnövekedés) vagy a világosbarna hajúakhoz (1,3-szoros kockázatnövekedés) képest (Khalesi 2013).

Bőr fototípus

A bőrtípusok egy folyamatos skálán írhatók le az I-től (fehér bőr, mindig leég, soha nem barnul) a VI-ig (sötétbarna/fekete bőr, soha nem ég le, mélyen barnul) (Roberts 2009). A nem melanoma típusú bőrrákok kockázata az alacsonyabb bőr fototípus fokozattal nő (Etzkorn 2013). A világos bőrű egyéneknél és azoknál, akiknek a bőre leég, de nem barnul, kétszer nagyobb a bazálsejtes karcinóma kockázata a sötétebb bőrű egyénekhez képest (Khalesi 2013).

Genetika és a bőrrák családi halmozódása

A személyes kórtörténetben szereplő bőrrák növeli a nem melanoma típusú rák kockázatát (Etzkorn 2013). A családi kórtörténetben szereplő bőrrák 6,5-szeresére növeli a laphámrák kockázatát (Sánchez 2013), és ha két vagy több elsőfokú rokonnál fordult elő melanóma, az több mint 10-szeresére növeli a bőrrák kockázatát (Firnhaber 2012). Bizonyos, a sejtciklus jelátvitelében részt vevő gének (MC1R, CDKN2A) örökölt mutációit/polimorfizmusait (megváltozott formáit) a melanóma vagy nem melanoma típusú bőrrákok kockázati tényezőiként azonosították; a CDKN2A gén mutációi a feltételezések szerint a familiáris melanóma esetek körülbelül 20-40%-áért felelősek (Hughes-Davies 1998; Pacifico 2007; Carless 2008; Dunki-Jacobs 2013; Cust 2013; Valverde 1996; Jones 1999).

Egyidejű bőrbetegségek

A laphámrák kockázata megnövekszik azoknál az egyéneknél, akiknek egyéb bőrgyógyászati betegségük van, beleértve az aktinikus kötőhártya-gyulladást (2,7-szeres kockázatnövekedés), a Poikiloderma of Civatte-ot (3,3-szoros kockázatnövekedés), az arc aktinikus keratózisát (9,3-szoros kockázatnövekedés) vagy a nagyszámú szeplőt (3,7-szeres kockázatnövekedés) (Sánchez 2013). A szeplősség nem jár a bazálsejtes karcinóma megnövekedett kockázatával (Khalesi 2013). Azok az egyének, akiknek több mint 100 nevusuk (jóindulatú, pigmentált bőrnövedék, közismert nevén „anyajegy” vagy „születési jegy”) van, vagy legalább 5 atípusos nevusuk, több mint 10-szer nagyobb bőrrák kockázatnak vannak kitéve, mint az átlagpopuláció (Firnhaber 2012).

Dohányzás

Egy tanulmány szerint a napi több mint 10 cigaretta elszívása majdnem megháromszorozta a laphámrák kockázatát (Sánchez 2013).

Immunszuppresszió

Az immunfunkció elnyomása (például immunszuppresszív gyógyszerek által) növeli a bőrrák kockázatát, különösen a laphámrákét (Erb 2008). Egy tanulmányban a kutatók azt találták, hogy a szervátültetetteknél, akik gyakran kapnak immunszuppresszív gyógyszereket, 65-szörösére nőtt a laphámrák kockázata az átlagpopulációhoz képest (Firnhaber 2012).

7Jelek és tünetek

Bazálsejtes karcinóma (Basalioma)

A bazálsejtes karcinómának öt fő altípusa van, mindegyik eltérő megjelenéssel. A legtöbb bazálsejtes karcinóma (85%) a fejen és a nyakon fordul elő, legalább egyharmaduk olyan területeken, amelyek kevés vagy semmilyen napfényt nem kapnak (Firnhaber 2012).

Noduláris (göbös). A noduláris bazálsejtes karcinómák megjelenése változó, de általában gyöngyházfényű rózsaszín vagy fehér, kupola alakú, kiemelkedő elváltozásként jelentkeznek, amelyek felszíne a kitágult erek miatt vöröses.

Felületes. A felületes bazálsejtes karcinómák pikkelyes plakkok, amelyek ekcémára vagy pikkelysömörre hasonlítanak, jellegzetes kiemelkedő, gyöngyházfehér szegéllyel. A felületes bazálsejtes karcinóma a legkevésbé invazív az altípusok közül, és leggyakrabban a törzsön és a végtagokon fordul elő.

Mikronoduláris és infiltratív. Ezek a bazálsejtes karcinóma rosszindulatúbb altípusai, amelyeket vizuálisan nehéz megkülönböztetni a noduláris altípustól.

Morfea-szerű. A morfea-szerű bazálsejtes karcinómából hiányzik a noduláris altípus gyöngyházfényű megjelenése, kemény, sárgás, rosszul körülhatárolt tömegként jelenik meg.

Laphámrák (Squamous Cell Carcinoma)

A laphámrák általában kemény, sima vagy pikkelyes, kiemelkedő elváltozásként jelenik meg, gyakran fekélyes; a betegek gyakran úgy írják le, hogy minimális trauma után vérzik. A laphámrákok gyakran a kézfejen és az alkaron, valamint a fej és a nyak azon területein helyezkednek el, amelyek maximális napfénynek vannak kitéve (Firnhaber 2012; Ferri 2014).

Melanóma

A melanóma általában szabálytalanul pigmentált bőrelváltozásként jelenik meg, amely idővel változik. Leggyakrabban spontán jelentkeznek, de alkalmanként egy már meglévő nevusból (anyajegyből) alakulnak ki. Az ABCDE szabály hasznos útmutató a lehetséges melanóma jeleinek azonosításához. A melanóma jellemzői (ACS 2013b):

• Aszimmetria (Asymmetrical shape);
• Bordázottság/szegély szabálytalansága: a szélek egyenetlenek, rongyosak vagy elmosódottak (Borders that are irregular);
• C (Color) Szín, amely nem egyforma mindenhol, és tartalmazhat fekete, barna, rózsaszín, piros, fehér vagy kék árnyalatokat;
• D (Diameter) Átmérő, amely nagyobb, mint 6 mm (egy ceruzaradír mérete);
• E (Evolving) Fejlődés: alak, méret vagy szín változása.

Fontos megjegyezni, hogy ezek a jellemzők irányadók, és nem minden melanóma követi ezeket a szabályokat (Dunki-Jacobs 2013). A melanómával kapcsolatos egyéb jelek közé tartozik a nem gyógyuló seb; a pigment terjedése a foltból a környező bőrre; bőrpír vagy duzzanat az anyajegy határán kívül; valamint viszketés, fájdalom vagy az anyajegy felszínének változása (ACS 2013b).

8Diagnózis és stádiumbeosztás

Diagnózis

A bőrrák diagnosztizálása fizikai vizsgálat, a beteg kórtörténete és különféle diagnosztikai technikák alapján történik. A megfelelő diagnózis nemcsak a rosszindulatú daganat jelenlétének megerősítése miatt fontos, hanem a rák progressziójának stádiumba sorolásához is, hogy meghatározzák a megfelelő kezelést és a prognózist (kimenetelt) (Fecher 2012; Usatine 2011; Carillo 2012).

Biopszia. A gyanús bőrrákos elváltozásokból kezdetben biopsziát (szövetmintát) vesznek, kiemelkedő daganatok esetén borotválásos technikával, vagy rendellenes bőr esetén lyukasztó (punch) biopsziával (amely során egy kör alakú szövetdugót távolítanak el). Nagyon kis daganatok esetén a daganat teljes kimetszése része lehet a kezdeti diagnózisnak (Firnhaber 2012). A biopsziás szövetet szövettani festéssel és mikroszkópiával vizsgálják rosszindulatúság szempontjából (Al-Arashi 2007; Patil 2011).

Dermoszkópia. A dermoszkópia (más néven dermatoszkópia vagy bőrfelszíni mikroszkópia) kézi nagyító eszközt (dermoszkópot) alkalmaz a gyanús bőrelváltozások vizsgálatának javítására. Lehetővé teszi a bőrfelszín alatti struktúrák vizualizálását, amelyek szabad szemmel egyébként nem láthatók. A dermoszkópia akár 30%-kal javítja a melanóma és a pigmentált elváltozások diagnosztizálásának pontosságát (Rao 2012).

Nyirokcsomó-térképezés és biopszia. A nyirokcsomók kis, ovális alakú szervek, amelyek az egész testben megtalálhatók (Marieb 2009; ACS 2014b). Az immunrendszer fontos szervei, és az immunválaszban részt vevő limfocitáknak adnak otthont. A rákok gyakran terjednek a nyirokcsomókba, mielőtt a test más területeit megtámadnák. A nyirokcsomók feltérképezéséhez kis mennyiségű radioaktív nyomjelzőt fecskendezhetnek a bőrdaganat közelébe, hogy meghatározzák azokat a közeli nyirokcsomó(ka)t, amelyekre a rák valószínűleg átterjed (őrszem nyirokcsomók) (Harwood 2005; Stoeckli 2001). Ezekből a csomókból biopsziát lehet venni a rákos sejtek jelenlétének ellenőrzésére.

Képalkotó vizsgálatok. A képalkotó vizsgálatok a következőket tartalmazzák (ACS 2013c):

• Számítógépes tomográfia (CT). A CT egy háromdimenziós röntgen képalkotó technika a belső struktúrák vizualizálására; különösen hasznos a távoli szervekbe adott áttétek jelenlétének meghatározására.
• Pozitronemissziós tomográfia (PET). A PET képes lokalizálni a rosszindulatú területeket egy radioaktív glükózanalóg (injekció formájában beadva) lerakódásának nyomon követésével. Mivel a rákos sejtek anyagcseréje magas, könnyebben veszik fel a radioaktív glükózt, mint a normál sejtek, és PET-vizsgálattal azonosíthatók.
• Mellkasröntgen. Mellkasröntgen használható a tüdőáttétek kimutatására.
• Mágneses rezonancia képalkotás (MRI). Az MRI, amely lágyrészeket képez le magas mágneses terek segítségével, használható az agyba vagy a gerincvelőbe adott áttétek kimutatására.

Új képalkotó eljárások. A képalkotó technológia fejlődése javítja a diagnosztikai pontosságot.

• Multispektrális képalkotás. A multispektrális képalkotók specifikus fényhullámhosszakat használnak a gyanús bőrdaganatok képének megalkotásához, hogy további információkat nyújtsanak az elváltozásról, például annak határairól, érrendszeréről vagy melanintartalmáról. Ezeket a kiegészítő információkat a klinikus felhasználhatja a diagnózis megerősítésére vagy annak meghatározására, hogy szükség van-e biopsziára. A Melafind egy olyan képalkotó/szoftver rendszer, amely 10 különböző fényhullámhosszon készít képeket a gyanús melanómáról, meghatározza annak határát, és információkat gyűjt a színvariációról, az aszimmetriáról, valamint a textúra vagy a kerület változásairól. Ezeket az adatokat összehasonlítja egy több mint 9000 biopsziázott melanóma daganat képét tartalmazó belső adatbázissal, és ajánlást tesz a klinikusnak arra vonatkozóan, hogy az elváltozást biopsziázni kell-e (Ferris 2012). A Melafind bizonyítottan növeli a melanómák kimutatásának érzékenységét, ha képzett bőrgyógyászok használják (Wells 2012), bár alacsony a specificitása, és túl gyakran javasolhat biopsziát jóindulatú elváltozások esetén is (Cukras 2013).

Vérvizsgálatok. A vérkémiai elemzés hasznos lehet a melanóma diagnózisában; a laktát-dehidrogenáz (LDH) enzim szintje emelkedett lehet melanómás betegeknél. A teljes vérkép (CBC) és a májfunkciós tesztek is részei lehetnek a bőrrák kivizsgálásának (ACS 2013c).

Stádiumbeosztás (Staging)

Miután a melanómát vagy a nem melanoma típusú bőrrákot azonosították, a következő lépés a stádiumbeosztás. A stádiumbeosztás egy szabványosított módszer az eredeti daganat méretének vagy kiterjedésének leírására, valamint arra, hogy átterjedt-e a test más régióira. A rák súlyosságának vagy kiterjedésének megértésével az orvosok képesek kiválasztani a megfelelő kezelést és reális prognózist (kimenetelt) adni a betegségre. Ezenkívül a rák stádiumának megértése segíthet azonosítani a feltörekvő rákkezelések klinikai vizsgálatait, amelyek elérhetőek lehetnek (NCI 2013).

A legtöbb rák esetében a szabványos stádiumbeosztási rendszer az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) TNM rendszere. A TNM rendszerben a fizikai vizsgálatot és egyéb diagnosztikai technikákat használják a rákra vonatkozó 3 információkategória értékelésére (Warner 2011; NCI 2013):

1. T osztályozás: a daganat mérete, elhelyezkedése és más szövetekbe való behatolása
2. N osztályozás: a rák terjedése a közeli nyirokcsomókba
3. M osztályozás: a rák terjedése más szervekbe (metasztázis)

A T, N és M osztályozástól függően a rák „stádiumot” kap 0-tól (rákmegelőző állapot; legjobb prognózis) IV-ig (legelőrehaladottabb, legnehezebben kezelhető). Minden ráktípusnak megvan a saját TNM rendszere, amely figyelembe veszi a rák egyedi jellemzőit, míg egyes rákok (pl. agy és gerincvelő) eltérő protokollokat használnak a stádiumbeosztáshoz (NCI 2013).

A melanóma esetében a klinikai stádiumbeosztás (amely a fizikai vizsgálaton és a fő melanóma biopsziáján alapul) az I. táblázatban látható.

I. táblázat: Kután Melanóma Klinikai Stádiumbeosztási Rendszer

(Balch 2009; NCI 2014b)

Stádium	Leírás (a T, N és M értékek zárójelben vannak feltüntetve)
0	Rendellenes vagy rákmegelőző sejtek jelenléte csak a bőr legfelső rétegében (más néven melanoma in situ). Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (Tis, N0, M0)
Ia	A melanóma 1,0 mm vagy annál vékonyabb, és nem fekélyes (a bőr nem bomlott fel a melanóma felett). Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T1a, N0, M0)
Ib	A melanóma 1,0 mm vagy annál vékonyabb és fekélyes VAGY 1,01–2,0 mm vastag és nem fekélyes. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T1b vagy T2a, N0, M0)
IIa	A melanóma 1,01–2,0 mm vastag és fekélyes VAGY 2,01–4,0 mm vastag és nem fekélyes. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T2b vagy T3a, N0, M0)
IIb	A melanóma 2,01–4,0 mm vastag és fekélyes VAGY több mint 4,0 mm vastag és nem fekélyes. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T3b vagy T4a, N0, M0)
IIc	A melanóma több mint 4,0 mm vastag és fekélyes. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T4b, N0, M0)
III	A melanóma bármilyen vastagságú lehet, és lehet fekélyes vagy nem. Bizonyíték van arra, hogy átterjedt az érintett bőrterület közelében lévő egy vagy több nyirokcsomóra. Nincs bizonyíték a távoli szervekbe való terjedésre. (bármely T, N1-3, M0)
IV	A melanóma bármilyen vastagságú lehet, és lehet fekélyes vagy nem. Lehet, hogy átterjedt a helyi nyirokcsomókra, de lehet, hogy nem. Átterjedt más szervekre, például távoli bőrterületekre vagy nyirokcsomókra, a tüdőre vagy más zsigeri helyekre. (bármely T, bármely N, M1)

A laphámrák és a bazálsejtes karcinóma eltérő kritériumkészletet használ a stádiumbeosztáshoz (II. táblázat). Ezeknél a rákoknál bizonyos „magas kockázatú jellemzőket” (a rossz prognózissal járó daganatjellemzőket) is figyelembe vesznek a stádiumbeosztási protokollban. A magas kockázatú jellemzők a következők (ACS 2014c):

1. A daganat vastagabb, mint 2 mm;
2. A daganat behatolt a mélyebb bőrrétegekbe (alsó dermisz vagy subcutis);
3. A daganat belenőtt a bőr apró idegeibe (perineurális invázió);
4. A daganat a fülön vagy az ajkakon kezdődött;
5. A daganatsejtek mikroszkóp alatt nagyon rendellenesnek tűnnek (rosszul differenciált vagy differenciálatlan).

II. táblázat: Nem melanoma stádiumbeosztási rendszer

Stádium	Leírás (a T, N és M értékek zárójelben vannak feltüntetve)
0	Rendellenes vagy rákmegelőző sejtek jelenléte csak a bőr legfelső rétegében (más néven carcinoma in situ). Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (Tis, N0, M0)
I	A daganat 2 cm vagy annál kisebb átmérőjű, és ≤1 magas kockázatú jellemzővel rendelkezik. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T1, N0, M0)
II	A daganat több mint 2 cm átmérőjű, és 2 vagy több magas kockázatú jellemzővel rendelkezik. Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre. (T2, N0, M0)
III	A daganat belenőtt az arccsontokba (például az állkapocsba vagy a szem környékére). Nincs bizonyíték a helyi nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe való terjedésre; VAGY A daganat bármilyen méretű, vagy belenőtt az arccsontokba. Átterjedt 1 közeli nyirokcsomóra a test ugyanazon oldalán, mint a fő daganat, és a csomó mérete 3 cm vagy annál kisebb. Nincs bizonyíték a távoli szervekbe való terjedésre. (T3, N0, M0) vagy (T1-3, N1, M0)
IV	A daganat bármilyen méretű, vagy belenőtt az arccsontokba. Átterjedt a test ugyanazon vagy másik oldalán lévő nyirokcsomókra, amelyek egyike sem nagyobb 6 cm-nél. Nincs bizonyíték a távoli szervekbe való terjedésre; VAGY A daganat bármilyen méretű. Átterjedt bármely közeli nyirokcsomóra, amely 6 cm-nél nagyobb átmérőjű. Nincs bizonyíték a távoli szervekbe való terjedésre; VAGY A daganat belenőtt a test más csontjaiba vagy a koponyába. Lehet, hogy átterjedt a nyirokcsomókba, de lehet, hogy nem, de nem terjedt át távoli szervekre; VAGY Bármely daganat, amely távoli szervekre terjedt át. (T1-3, N2, M0) vagy (Bármely T, N3, M0) vagy (T4, bármely N, M0) vagy (bármely T, bármely N, M1)

9Hagyományos kezelés

A melanóma és a nem melanoma típusú bőrrákok kezelése magában foglalja a műtétet, a sugárterápiát, valamint a helyi és szisztémás gyógyszereket. A kezelés kiválasztása a rák stádiumától, a kiújulás kockázatától és az áttétképződés kockázatától függ. A magas kockázatú viselkedésű daganatokat (elhelyezkedés és méret, jól definiált versus rosszul definiált határok, elsődleges versus visszatérő betegség, immunszuppressziós státusz, korábbi sugárkezelés helye, helyi idegekbe való benyomulás, krónikus gyulladás vagy gyors növekedés jelei alapján) magas kockázatú kezelési útvonalakra helyezik (Kim 2012). A nem melanoma típusú bőrrákok gyógyulási aránya elérheti a 96-99%-ot, de magas kiújulási aránnyal járnak. Egyes szerzők akár 50%-os ötéves kiújulási arányról is beszámoltak (Nguyen 2002; Firnhaber 2012), bár alacsonyabb arányokat is jelentettek, és ezek a kezelés típusától függően változnak (Kim 2012).

Elektrodeszikáció és kürettázs

Az elektrodeszikáció és kürettázs (ED&C) a laphám- és bazálsejtes karcinómák egyik legszélesebb körben alkalmazott kezelése. Nagyfeszültségű áramot használ a daganat és a környező egészséges szövet elpusztítására, amelyet egy speciális eszközzel (kürett) kaparnak le. A folyamatot addig ismétlik, amíg a daganatot el nem távolítják. Az alacsony kockázatú területek (törzs és végtagok) ideálisak az ED&C kezelésre (Galiczynski 2011). Az ED&C utáni ötéves daganatkiújulási arány 7,7% (Kim 2012).

Kriosebészet

A kriosebészetet mind jóindulatú, mind rosszindulatú bőrgyógyászati elváltozásoknál alkalmazzák. Egy kriogént (általában folyékony nitrogént) visznek fel az elváltozásra egy applikátorral, ami a szövet hőmérsékletét -50°C és -60°C közé csökkenti. Ez a daganatsejtek és a helyi egészséges szövetek nekrózisát (elhalását) okozza. A kriosebészet nem alkalmas agresszív daganatok, rosszul körülhatárolt határokkal rendelkezők, vagy 10 mm-nél mélyebbre nyúlók kezelésére (Galiczynski 2011). A nem melanoma típusú bőrrákok esetében a kriosebészet utáni ötéves daganatkiújulási arány 7,5% (Kim 2012).

Sebészi kimetszés

A sebészi kimetszés a standard opció a legtöbb nem melanoma típusú bőrrák sebészeti kezelésére. A sebészi kimetszés célja a teljes daganat eltávolítása, valamint biztonsági zónaként néhány milliméter egészséges szövet eltávolítása az elváltozás körül. A kimetszési szélek mérete a daganat méretétől és agresszivitásától függ; a 2 cm-nél nagyobb laphámrákos daganatok esetén legalább 10 mm egészséges szövet kimetszése szükséges a daganat körül. A megfelelő szélek vétele a kimetszés során növeli annak valószínűségét, hogy a daganat egészét eltávolították; ezt a kimetszési szélek mikroszkópos értékelésével lehet ellenőrizni. A fejen, nyakon, törzsön és végtagokon lévő bazálsejtes karcinóma sebészi kimetszése >95%-os ötéves gyógyulási aránnyal rendelkezik, bár az ebből eredő műtéti sebek kozmetikai vagy funkcionális hatással lehetnek a betegre (Lazareth 2013).

Mohs-mikrosebészet

A jelentett hatékonyság alapján a Mohs-mikrosebészet a preferált kezelési módszer minden nem melanoma típusú, magas kockázatú daganat esetében; a bazálsejtes karcinóma ötéves kiújulási aránya 1-3,3% (Lazareth 2013; Kim 2012; Paoli 2011; Rowe 1989). Jelentős előnyöket kínál a melanóma sebészi kimetszésénél is (Hui 2012). A Mohs-technikában a daganatot nagyon vékony szegéllyel metszik ki, és a kivett daganatot azonnal elemzik, hogy vannak-e rosszindulatú sejtek a kimetszés szélein. Ha rosszindulatú sejteket találnak, azokat visszatérképezik a bőrmetszésre, így a sebész pontosan eltávolíthatja a további rákos szövetet. A folyamatot addig ismétlik, amíg minden műtéti szél rákos sejtektől mentes nem lesz. A Mohs-mikrosebészet a legjobb gyógyulási arányt és a legalacsonyabb kiújulási arányt kínálja, valamint a legkisebb műtéti sebeket hagyja. A fő hátrányok a költség és a technikában képzett sebészek korlátozott elérhetősége (Lazareth 2013; Larson 2013). A betegek az American College of Mohs Surgery weboldalán található Sebészkereső forrás segítségével találhatnak Mohs-sebészetben képzett orvosokat (http://acms.execinc.com/edibo/surgeonfinder).

Sugárterápia

A sugárzás hatékony terápia lehet a 15 mm-nél kisebb átmérőjű, magas kockázatú területeken elhelyezkedő nem melanoma típusú bőrrákok esetében (Kim 2012). Ésszerű kozmetikai és funkcionális eredményeket kínál, és megfontolandó a szemhéjakon, orron, füleken és ajkakon vagy azok közelében keletkező egyes ráktípusok esetén (Lazareth 2013). A felületes sugárterápia alacsony feszültségű (ortovoltage) röntgensugárzást bocsát ki, amely gyorsan veszít erejéből, ahogy behatol a szövetekbe, így a felületes rákokat kezeli. A kb. 6 cm mély rákos elváltozások kezeléséhez nagyobb energiájú (megavoltage) elektronsugárzás szükséges, amelyet lineáris gyorsítók állítanak elő a szövetek megfelelő áthatolásához. A sugárterápia egy harmadik típusa, a brachyterápia vagy intersticiális terápia, kis radioaktív anyag gyöngyöket juttat közvetlenül a rákos elváltozásba. Mivel a brachyterápiás sugárzás intenzitása a távolsággal gyorsan csökken, lehetővé teszi nagyon nagy sugárdózis leadását közvetlenül a rosszindulatú daganat forrásánál, miközben megkíméli a nem rákos környező szöveteket (Hulyalkar 2011). A sugárterápia hasznos kiegészítő terápia a nem teljesen kimetszett daganatok, vagy a helyi vagy távoli nyirokcsomókra átterjedt daganatok esetén (Lazareth 2013). A bazálsejtes karcinóma ötéves kiújulási aránya sugárterápia után 8,7% (Kim 2012). Mivel fennáll a DNS-károsodás és a kezelt területen további daganatképződés kiváltásának lehetősége, a sugárterápia nem preferált lehetőség fiatal vagy legyengült immunrendszerű egyéneknél (Lazareth 2013).

Felületes terápiák

A helyi terápiákat önmagukban (monoterápia) vagy más terápiák kiegészítéseként alkalmazzák a nem melanoma típusú bőrrákok kezelésére (Amini 2010). Kényelmesek, általában megőrzik a bőr megjelenését és épségét, és nagy területek kezelésére is használhatók. Az imiquimod (Aldara®) immunmoduláló szer és az 5-fluorouracil (5-FU) DNS-szintézis gátló a két leggyakrabban használt helyi szer (Desai 2012; MacFarlane 2010). Az imiquimodot az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyta a 2 cm-nél kisebb átmérőjű felületes bazálsejtes karcinóma kezelésére. Az 5-FU-t más szolid tumorok (mell és vastagbél) kezelésére használják intravénásan adva, és javallott a rákmegelőző bőrelváltozások (aktinikus keratózis) valamint a laphámrák in situ helyi kezelésére (Galiczynski 2011). Kevés randomizált vizsgálat hasonlította össze a laphám- vagy bazálsejtes karcinómák helyi kezelésének hatékonyságát a műtétével vagy sugárterápiával (Kim 2012), és a monoterápiaként történő alkalmazásukra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A helyi imiquimod vagy 5-FU alkalmazása megfelelőbb lehet olyan betegek számára, akiknek kis daganatai vannak alacsony kockázatú területeken, és akik nem hajlandók alávetni magukat a jobban bevált terápiáknak (Firnhaber 2012).

10Új és feltörekvő terápiák

Vismodegib

A vismodegib (Erivedge®) az első olyan daganatellenes gyógyszer, amely a hedgehog jelátviteli útvonalat célozza meg, amely fehérjék egy csoportja, amelyek kölcsönhatásba lépve szabályozzák a keratinocita őssejtek növekedését (Amin 2013; Erb 2008). A hedgehog jelátviteli útvonal diszregulációja agresszív, áttétképződésre hajlamos rákaltípusokkal társul (Carpenter 2012). A vismodegibet az FDA 2012-ben hagyta jóvá előrehaladott és áttétes bazálsejtes karcinóma kezelésére. Két fázis II. vizsgálatban, metasztatikus bazálsejtes karcinómában vagy bazálsejtes nevus szindrómában (egy genetikai rendellenesség, amely hajlamosít a bazálsejtes karcinómára) szenvedő betegeknél a vismodegib (150 mg/nap) jelentősen csökkentette az új daganatok megjelenését és a meglévő daganatok méretét (Amin 2013).

Daganatkezelő mezők (Tumor Treating Fields)

A daganatkezelő mezők (TTFields) egy non-invazív daganatellenes technikát képviselnek, amely alacsony intenzitású váltakozó elektromos mezőket használ a daganatsejtek osztódásának megzavarására és a sejthalál kiváltására. Különböző ráktípusok specifikusan célozhatók a TTField generátor által leadott elektromos mező frekvenciájának „hangolásával”. Az Egyesült Államokban jóváhagyták a kiújuló glioblasztóma kezelésére. A folyamatban lévő preklinikai vizsgálatok hatékonyságot mutattak az izolált humán melanómasejtek szaporodásának, a patkányok intradermális melanómájának és az egerekbe fecskendezett rosszindulatú melanómasejtek terjedésének megakadályozásában (Davies 2013).

Lézerterápia

Számos esetleírás számolt be sikerekről a bazálsejtes karcinóma és a laphámrák in situ kezelésében pulzáló CO2 vagy pulzáló festéklézer fény használatával (Brightman 2011). A lézerek ablatálják (elégetik/elpárologtatják) a daganatszövetet a bőrről, jobb láthatóságot biztosítva a sebésznek és kevesebb szövetsérülést okozva, mint néhány más jelenlegi kezelés, például az ED&C (Shimizu 2011). A daganat eltávolítása aggodalomra adhat okot a lézerrel kezelt mélyebb daganatoknál. Egy nagy esettanulmányban, amelyben 44 laphámrák formában szenvedő beteg vett részt, a CO2 lézeres kezelés összességében 97,6%-os daganateltávolítási aránnyal járt, 6,8%-os daganatkiújulással 8-52 hónap alatt (Covadonga Martínez González 2008).

Célzott terápiák

Vemurafenib és Trametinib. A BRAF egy olyan gén, amely a sejtnövekedés és szaporodás szabályozásában vesz részt; ennek a génnek a mutációi tartósan (konstitutívan) aktív állapotban hagyják, ami ellenőrizetlen sejtszaporodást eredményezhet. A melanómák körülbelül 50%-a tartalmaz BRAF mutációkat (Kudchadkar 2013). A BRAF és a kapcsolódó szabályozó faktorok aktivitását gátló terápiák új szisztémás megközelítést képviselnek a metasztatikus melanómában (távoli helyekre átterjedt melanóma) szenvedő betegek túlélésének növelésére. Mielőtt ezen gyógyszerek bármelyikét felírnák, először meg kell erősíteni a BRAF mutációk jelenlétét.

• Vemurafenib. A vemurafenib (Zelboraf®) egy BRAF-gátló, amely jelentős daganatellenes aktivitást mutatott klinikai vizsgálatokban, és kimutatták, hogy javítja a túlélést a BRAF mutációt hordozó metasztatikus melanómás betegeknél (13,6 hónapos medián túlélés a vemurafenibot szedő betegeknél, szemben a standard kemoterápiában részesülő betegek 9,7 hónapjával). A mellékhatások közé tartozik a fáradtság, ízületi fájdalom, ödéma, hányinger és szívritmuszavarok (pl. hosszabb QT intervallum az EKG-n) (Johnson 2013). A sejtjelátviteli útvonalak megváltoztatásával a vemurafenib paradox módon növeli a kután laphámrák kockázatát, az elváltozások a betegek akár 20%-ánál is megjelenhetnek (Johnson 2013; Ma 2014).

• Trametinib. A trametinibet (Mekinist®) 2013-ban hagyták jóvá egyetlen terápiaként, és 2014-ben kombinált terápiaként a rosszindulatú melanóma ellen (NCI 2014c; Wright 2013). A rákos sejteket a mutáns BRAF gének aktivitásának közvetett gátlásával célozza meg (valójában a MEK1 és MEK2 nevű sejtciklus-jelző fehérjéket gátolja) (Johnson 2013). Egyetlen terápiaként a trametinib leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a kiütés, hasmenés, hajhullás, bőrgyulladás és ödéma (Liu 2013).

Imunoterápiák

Interferon alfa. Az interferon alfa (IFN-α) egy gyulladásos jelzőmolekula, amelyet az immunrendszer sejtjei termelnek kórokozókra (elsősorban vírusokra) adott válaszként (Bekisz 2004); daganatellenes hatása abból adódik, hogy képes növelni a veleszületett immunrendszer természetes ölősejtjeinek aktivitását (Quigley 2013). Az IFN-α-t a kután melanóma helyi kezelésére és a sebészi kimetszés adjuváns (kiegészítő) terápiájaként használják (Quigley 2013; Tarhini 2012). Adjuváns terápiaként az IFN-α bizonyítottan javítja a túlélést és csökkenti a daganat kiújulását a magas kockázatú melanómás betegeknél (Tarhini 2012). Esetleírások azt is sugallják, hogy az IFN-α használható a bőr metasztatikus melanómájának kezelésére (Quigley 2013). Az IFN-α-t injekcióban adják. A mellékhatások közé tartozik a depresszió, szorongás és fertőzés (Ma 2014).

Interleukin-2. Az interleukin-2 egy sejtjelző molekula, amely segít megszervezni a rákellenes immunitásban részt vevő speciális immunsejtek fejlődését (Lotze 1985; van der Vliet 2007). Az intravénás nagy dózisú interleukin-2 terápiát az USA FDA 1998-ban hagyta jóvá a metasztatikus melanóma kezelésére. 2013-ig ez maradt az egyetlen FDA által jóváhagyott kezelési rend, amely 5 évnél hosszabb ideig tartó folyamatos remisszióval járt. Sajnos a teljes válaszarány csak 16%, és a nagy dózisú interleukin-2 terápia jelentős toxicitással jár. Ezért alkalmazását olyan betegekre korlátozták, akik előrehaladott melanómában szenvednek, de egyébként jó egészségi állapotban vannak (Guan 2012; Chu 2013; Weide 2010).

A nagy dózisú interleukin-2 terápiával kapcsolatos egyik fő toxicitás az erek belsejét bélelő érzékeny endothelsejtek sérülése, ami egy potenciálisan életveszélyes állapothoz, az úgynevezett vascular leak szindrómához (érszivárgási szindróma) vezet (Guan 2012; Chu 2013). Érdekes módon a rezveratrol, a japán keserűfűben és a szőlőben található fitokemikália (Chen 2013; Latruffe 2013) orális kiegészítésének hozzáadása a nagy dózisú interleukin-2 terápiához jelentősen mérsékelte a vascular leak szindróma kialakulását a metasztatikus melanóma egérmodelljében. Ezenkívül a rezveratrol és a nagy dózisú interleukin-2 kombinációja hatékonyabb volt a tumornövekedés és a metasztázis gátlásában, mint a nagy dózisú interleukin-2 önmagában. Az egereknek adott rezveratrol dózisa egy 80 kg-os felnőtt ember esetében körülbelül 648 mg-nak felelt meg. A vizsgálatot végző tudósok megjegyezték: „Eredményeink a rezveratrol lehetséges alkalmazását javasolták a [nagy dózisú interleukin-2] kezelésben a melanóma ellen” (Guan 2012).

Más utakat is keresnek a melanóma interleukin-2 terápiájának hatékonyságának és biztonsági profiljának optimalizálása reményében. Egy ígéretes megközelítés magában foglalja az interleukin-2 közvetlen daganatokba történő beadását, szemben a szisztémás beadással. Egy 48 metasztatikus melanómában szenvedő alanyon végzett vizsgálatban az interleukin-2 heti háromszori intratumorális injekciója teljes helyi választ eredményezett, amely a betegek 70%-ánál legalább 6 hónapig tartott. Csak enyhe vagy közepes toxicitást figyeltek meg. A vizsgálatban alkalmazott interleukin-2 kezdeti dózisa 3 millió NE volt. A dózist a vizsgálat előrehaladtával növelték, attól függően, hogy az egyes alanyok mennyire tolerálták a kezelést (Weide 2010). Más kutatók vizsgálták az interleukin-2 nanorészecskékkel komplexált beadásának lehetőségét. A beültetett melanómát hordozó egereknél az interleukin-2-t tartalmazó nanorészecskék daganatok körüli szövetbe történő injektálása elnyomta a daganat növekedését és javította az állatok túlélését (Yao 2011).

Ipilimumab. Az ipilimumab (Yervoy®) egy célzott immunterápia, amelyet 2011-ben hagyták jóvá a más kezelésekre nem reagáló metasztatikus melanóma kezelésére. Az ipilimumab egy monoklonális antitest, amely a CTLA-4-hez, az immunsejtek (T-limfociták vagy T-sejtek) aktivitásának szabályozásában részt vevő fehérjéhez kötődik. A CTLA-4 megkötésével és inaktiválásával az ipilimumab a T-sejtek folyamatos aktiválódását okozza, ami a feltételezések szerint serkenti a melanóma elleni immunválaszt (Kudchadkar 2013). Egy fázis III. klinikai vizsgálatban az ipilimumab javította a medián túlélést a reszekálhatatlan stádiumú III. vagy IV. melanómában szenvedő betegeknél, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak rák elleni vakcinát kaptak (10 hónap vs. 6,5 hónap). A mellékhatások autoimmun jellegűek, és közéjük tartozik a viszketés (viszkető bőr), hasmenés, kiütés, vastagbélgyulladás és vitiligo (bőr depigmentáció) (Liu 2013). Bár a betegek meglehetősen alacsony száma (10%) reagál az ipilimumabra, jelentős eredményeket produkál azoknál, akik reagálnak, és hasznos lehet nehezen kezelhető melanómákban vagy más kezelések kiegészítőjeként (Davar 2013).

Ingenol Mebutát

Az ingenol mebutát (Picato®) egy helyi daganatellenes terápia, amelyet az Euphorbia peplus (vézna kutyatej) nedvéből vonnak ki, egy olyan növényből, amelyet hagyományosan bőrbetegségek kezelésére használnak (Bahner 2013). Ez egy FDA által jóváhagyott kezelés az aktinikus keratózisra, egy UV által kiváltott rákmegelőző elváltozásra, amely laphámrákká fejlődhet (Firnhaber 2012). Az ingenolt potenciális helyi kezelésként vizsgálják a nem melanoma típusú bőrrákok esetében. Úgy gondolják, hogy a tumorsejtek mitokondriális membránintegritásának gyors megzavarásával működik, ami sejthalálhoz vezet, valamint a maradék beteg sejtek antitest-mediált felszámolásának kiváltásával (Ogbourne 2004; Siller 2010). Egy kísérleti vizsgálatban, amelyben nagy dózisú (0,05%) ingenol gélt alkalmaztak felületes bazálsejtes karcinómában szenvedő betegeknél, a betegek 63%-ánál daganateltűnést mutattak ki (Siller 2010). Az ingenolt tartalmazó Euphorbia nedv alkalmazása laphám- vagy bazálsejtes karcinóma elváltozásokra teljes klinikai választ (vizuális vizsgálattal nincs bizonyíték a daganatra) mutatott a betegek 75-82%-ánál egy hónappal a kezelés után egy nem kontrollált vizsgálatban, és a betegek 50-57%-ánál nem volt vizuális bizonyíték a daganatra átlagosan 15 hónappal a kezelés után (Ramsay 2011).

Metformin

A metformin, egy orális hipoglikémiás szer és a 2-es típusú cukorbetegség első vonalbeli gyógyszeres kezelése, daganatszuppresszív hatással rendelkezik, amely hasznos lehet a bőrrák kezelésében (Badr 2013). Humán laphámrák sejtekkel beoltott egereknél a metformin csökkentette a daganat növekedési ütemét és a ráksejtek szaporodásának biomarkereit (Chaudhary 2012). Egy hasonló tanulmány kimutatta a metformin képességét a kémiailag indukált bőrdaganatok kialakulásának gátlására és a meglévő daganatok méretének csökkentésére; ez a hatás kifejezettebb volt elhízott egereknél, mint a túlsúlyos kontroll egereknél (Checkley 2013). A daganatellenes aktivitás egy részét ezekben a vizsgálatokban a metformin azon képességének tulajdonították, hogy csökkenti a pro-inflammatorikus metabolikus útvonalak aktivitását. A metformin sejtkultúra-kísérletekben a humán melanómasejtek növekedését is gátolta (Badr 2013).

Aszpirin és nem szteroid gyulladáscsökkentők

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és az aszpirin gátolják a ciklooxigenáz (COX) enzimeket, amelyek a rákbiológia számos aspektusában részt vesznek (Zhan 2007). Az NSAID-ok vagy az aszpirin használatát számos rák, köztük a bőrrák kockázatának csökkenésével hozták összefüggésbe (Johannesdottir 2012). Egy közel 200 000 egyénen végzett dániai vizsgálatban az aszpirin vagy NSAID-ok valaha történt szedése 15%-kal csökkentette a laphámrák és 13%-kal a rosszindulatú melanóma kockázatát. A kockázatcsökkenés kifejezettebbé vált az aszpirin és az NSAID-használat nagyobb intenzitásával és hosszabb időtartamával (Johannesdottir 2012).

Sejtkultúra-kísérletekben az aszpirin szelektíven toxikusnak tűnik a melanóma rákos sejtekkel szemben (Vad 2008). Két nagy megfigyeléses tanulmány jelentős csökkenést mutatott a kután melanóma kockázatában a gyakori aszpirinhasználattal. Egy nagy holland népességalapú, 8104 alany bevonásával végzett vizsgálatban a napi alacsony dózisú aszpirin használata (30-100 mg/nap) legalább 3 évig 46%-kal csökkentette a melanóma kockázatát a nők körében (Joosse 2009). A Women’s Health Initiative megfigyeléses tanulmányában, amelyben több mint 59 000 posztmenopauzás nő vett részt, az aszpirinhasználat 21%-kal csökkentette a kután melanóma kockázatát (Gamba 2013).

A diklofenák-nátrium NSAID 3%-os koncentrációjú helyi készítményét (Solaraze®) az FDA jóváhagyta az aktinikus keratózis, egy premalignus bőrbetegség kezelésére, amely bőrrákhoz vezethet. A helyi diklofenák-nátriumról úgy gondolják, hogy a COX-2 enzim gátlásával, az apoptózis (programozott sejthalál) kiváltásával és az új erek képződésének (angiogenezis) gátlásával kezeli az aktinikus keratózist. Jó hatékonyságot mutatott, egy tanulmány szerint a Solaraze-zal kezelt alanyok 58%-a ért el teljes gyógyulást 30 nappal a kezelés után (Martin 2012).

További információk a gyógyszerek rák kontextusában történő újrapozicionálásáról általában a Life Extension Gyógyszerek újrapozicionálása a rákgyógyításban protokolljában érhetők el.

11Életmódbeli megfontolások

Bőrönvizsgálat

Bár számos hatékony kezelés létezik a melanóma és a nem melanoma típusú bőrrákok kezelésére, a sikeres kimenetel valószínűsége jelentősen megnő a korai felismeréssel. A túlélési arányok a melanóma esetében jelentősen csökkennek az elsődleges daganat növekedésével vagy a helyi nyirokcsomókba való terjedésével (Balch 2009). A rendszeres bőrönvizsgálatok segíthetnek a bőrrák korai felismerésében, amikor könnyebben kezelhető. Fontos az egész bőrfelületet átvizsgálni gyanús elváltozások után kutatva. Nem melanoma típusú bőrrákok esetén keressen új növekedéseket, foltokat, dudorokat vagy nem gyógyuló sebeket, különösen a napfénynek kitett területeken. A melanóma esetében az ABCDE szabály (lásd a „Jelek és tünetek” részt) (ACS 2013b) hasznos útmutató a lehetséges melanóma jeleinek azonosításához. Fontos megjegyezni, hogy ezek a jellemzők irányadók, és nem minden melanóma követi ezeket a szabályokat (Dunki-Jacobs 2013). Minden gyanús bőrelváltozást képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni további értékelésre.

Csökkentse az UV-kitettséget

Az UV-sugárzás a melanóma és a nem melanoma típusú bőrrákok kockázati tényezője, és a napozás csökkentése mérsékelheti ezt a kockázatot. Ez magában foglalja a szabadban töltött idő minimalizálását a csúcsidőszakban; a Nemzeti Meteorológiai Szolgálat napi UV indexének figyelembevételét; valamint hosszú ujjú ruházat, napszemüveg és széles karimájú kalap viselését (Jou 2012). A napvédő krém használatát általánosan ajánlják, bár kevés tanulmány vizsgálta hatékonyságát a bőrrák kockázatának csökkentésében. Fontos emlékezni arra, hogy a napvédő krém potenciális előnyei semmissé válnak, ha a használó emiatt növeli a napon töltött időt (Etzkorn 2013).

12Tápanyagok

A hagyományos megközelítések rendkívül hatékonyak a bőrrák kezelésében, és minél korábban ismerik fel a rákot, annál nagyobb a sikeres kimenetel valószínűsége. Bár az alább felsorolt integratív beavatkozások kiegészíthetik a hagyományos bőrrákkezelést, bárki, aki gyanús elváltozást észlel a bőrén, azonnal forduljon bőrgyógyászhoz orvosi értékelésért.

B-vitaminok

Egereknél a niacin (B3-vitamin) dózisfüggő módon csökkentette az UVB által indukált bőrdaganat képződésének előfordulását (a kontroll állatok 68%-áról 28%-ra a niacinnal az étrend 1%-ában kiegészített állatoknál), és csökkentette az UVB által indukált immunszuppressziót (Gensler 1999). A 61 humán önkéntesnek adott orális nikotinamid (500-1500 mg/nap) szignifikánsan csökkentette a szimulált napsugárzás okozta immunszuppressziót a placebóhoz képest (Yiasemides 2009). A folsavfogyasztás és a rákkockázat 15 tanulmányának átfogó áttekintésében a magasabb folsavfogyasztást a melanóma előfordulási gyakoriságának általános kockázatcsökkenésével hozták összefüggésbe (53% 3 vizsgálat során, összesen 19 128 résztvevővel) (Qin 2013).

Probiotikumok

A gyomor-bélrendszer egészségében betöltött potenciális szerepük mellett az állatmodellek azt sugallják, hogy a probiotikus baktériumok bizonyos törzsei minimalizálhatják az UV által okozott bőr-fotokárosodást, potenciálisan a gyulladásos válasz modulálásával. A Bifidobacterium breve Yakult törzs (BBY) adagolása szőrtelen egereknek 9 és 14 napig csökkentette a bőr elasztáz aktivitását (a fotokárosodás markere) és a gyulladásos citokin interleukin-1 béta (IL-1β) termelődését, amely 4 egymást követő nap UV-sugárzás expozíciójából eredt (Sugimoto 2012). A lipoteicholsav, a Lactobacillus rhamnosus GG probiotikus törzs sejtfalának egyik összetevője, immunstimuláló hatással bírt és fényvédő hatású volt UV-sugárzásnak kitett szőrtelen egereknél, és késleltette a bőrdaganatok megjelenését (Weill 2012). Hasonló védelmet figyeltek meg az UV immunszuppresszióval szemben szőrtelen egereknél 10 napos Lactobacillus johnsonii La1 kiegészítés után (Guéniche 2006).

Tea polifenolok

A zöld tea polifenolok gyulladáscsökkentő hatását laboratóriumi és állatkísérletek tucatjai támasztják alá (Singh 2010). Az epigallokatechin-gallát (EGCG) polifenol gyulladáscsökkentő hatását az NF-κβ jelátviteli útvonal gátlásával fejti ki, ami számos gyulladásos mediátor (mint például az IL-1β) expressziójának csökkenését eredményezi sejtkultúra-kísérletekben (de Mejia 2009). Laboratóriumi kísérletek kimutatták, hogy az EGCG elnyomja a melanóma proliferációját az NF-κβ gátlásán keresztül, ami viszont csökkent sejtnövekedéshez vezetett (Ellis 2011). Számos, egereken végzett helyi és orális zöld tea vizsgálat kimutatta az UVB által indukált bőrdaganat kialakulásának gátlását vagy késleltetését a gyulladás csökkentésével, az angiogenezis (a daganat által történő érképzés) gátlásával, a DNS-károsodás csökkentésével, a gyors DNS-javítás elősegítésével és a szöveti zsírosodás csökkentésével (Katiyar 2007; Katiyar 2011; Payette 2010; Yang 2011). Egy emberi bőrmintákon végzett vizsgálatban a helyi zöld vagy fehér tea védelmet nyújtott a kután immunitást érő UV által indukált ártalmakkal szemben (Camouse 2009).

Polypodium

A Polypodium leucotomos, egy gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező trópusi páfrányfaj, amelyet az amerikai őslakosok régóta használnak gyulladásos betegségek kezelésére (Jansen 2013; Aguilera 2013). A Polypodium kivonatokat kiegészítő terápiaként vizsgálták számos bőrbetegség, atópiás dermatitisz (Ramirez Boscá 2012) és fotodermatózisok (napfény okozta bőrkiütések) esetén (Caccialanza 2011). Az UV-sugárzásnak való kitettség előtt 10 napig Polypodium kivonattal (300 mg/kg) etetett egereknél a Polypodium előkezelés csökkentette a COX-2 (a rák progressziójában szerepet játszó gyulladásos enzim) aktivitását a kontroll állatokhoz képest. A DNS-károsodás jelei is csökkentek a kivonattal táplált egereknél (Zattra 2009). 61 melanómás betegnél a Polypodium kivonattal (1080 mg) történő előkezelés UV-sugárzásnak való kitettség előtt növelte a minimális erythema dózist (azt a sugárzásmennyiséget, amelynek a bőr leégés előtt kitehető) a kiindulási értékhez képest (Aguilera 2013). Az UV-érzékenységnek ez a csökkenése a vizsgálatban részt vevő betegek 65%-ánál volt megfigyelhető.

Vörösnarancs-komplex

A vörös narancsok, más néven vérnarancsok, héja hasonlít a hagyományos narancsokéra, de mélyen pigmentált húst tartalmaznak, amely gazdag bioaktív vegyületekben. Három földközi-tengeri vörös narancs fajta – Citrus sinensis var. Moro, Tarocco és Sanguinello – tudományos érdeklődést váltott ki, mint erős fitokemikáliák, köztük antocianinok, flavonok, hidroxifahéjsavak és aszkorbinsav bőséges forrása (Bonina 2002; Saija 1998). Ezek a vörös narancs összetevők bizonyítottan erős antioxidáns hatást fejtenek ki, és támogatják a szervezet belső szabadgyök-védelmét, ha cukorbetegeknek napi 50 mg-os kiegészítőként adják (Bonina 2002). A vörös narancs összetevők a szív- és érrendszeri egészségre is jótékony hatással vannak; egy 19, 27 és 56 év közötti, fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező alanyon végzett vizsgálatban napi 500 ml vörös narancslé 7 napig történő fogyasztása jelentősen javította az endothel funkció mértékét és csökkentette a szisztémás gyulladás markereit a vérmintákban a placebóhoz képest (Buscemi 2012). A vörös narancs kivonat fényvédő tulajdonságaira vonatkozó bizonyítékok vonzóvá teszik bőrvédő szerként. Egy tanulmány kimutatta, hogy a vörös narancs kivonat helyi alkalmazása csökkentette az UVB által indukált bőrpírt egészséges önkénteseknél (Saija 1998). Egy 18, 26-47 éves önkéntesen végzett vizsgálatban az alanyok 15 napig naponta kétszer 100 mg vörösnarancs-komplexet szedtek, majd a kutatók tesztelték a résztvevők bőrének érzékenységét az UVB sugárzásra. A vörösnarancs-komplex kiegészítése nagyjából 35%-os csökkenést eredményezett a bőrpír intenzitásában UVB-expozíciót követően, ami arra utal, hogy napi 200 mg vörösnarancs-komplex fogyasztása csökkentheti a leégés valószínűségét (Bonina 2008).

Szőlőmag-kivonat

A szőlőmag-kivonat proantocianidineket tartalmaz, olyan fitokemikáliákat, amelyek antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek (Jensen 2010). Egérmodellekben és UV által okozott bőrkárosodás sejtkultúra-kísérleteiben a szőlőmag proantocianidinek fokozták a DNS-javítást (Vaid, Sharma 2010), csökkentették az immunszuppressziót (Vaid 2011) és az oxidatív stresszt (Sharma 2007), valamint megakadályozták a daganat növekedését (Jensen 2010). Egy eset-kontroll megfigyeléses vizsgálatban a kiegészítők használatát hasonlították össze 415 laphámrákkal diagnosztizált beteg és 415, kor, nem és rassz szerint illesztett, bőrrákos kórtörténettel nem rendelkező kontroll alany között. Az összehasonlítás feltárta, hogy a szőlőmag-kivonatot fogyasztó résztvevőknél 74%-kal csökkent a kután laphámrák kockázata azokhoz képest, akik nem fogyasztották (Asgari 2011). Ugyanez a tanulmány határértéken mozgó szignifikáns kockázatcsökkenést mutatott ki a multivitamin-használók körében. Ebben a vizsgálatban nem gyűjtöttek információt az adagról vagy a kiegészítő használatának időtartamáról. 10 egészséges önkéntesnél helyileg alkalmazva a szőlőmag-kivonat csökkentette a leégett keratinociták és az UV-indukált mutációkkal rendelkező sejtek előfordulását a p53 DNS-védő fehérjében, két dózisú UV-sugárzás kísérleti expozíciója után (Yuan 2012).

Szilimarin

A szilimarin, a máriatövisből származó több rokon flavonolignán vegyület keveréke (Abenavoli 2010; Vaid, Katiyar 2010), számos mechanizmus révén segíthet a fotokarcinogenezis megelőzésében. Egérmodellekben a szilimarin helyi alkalmazása csökkentette az UV által indukált hidrogén-peroxid termelést (az oxidatív stressz egyik fő forrása), csökkentette a gyulladásos fehérvérsejtek beszűrődését az UV-sugárzott bőrbe, és csökkentette a gyulladásos mediátorok (prosztaglandinok és COX-2) UV által indukált termelését (Vaid, Katiyar 2010). Az oxidatív károsodás és a gyulladás egyaránt szerepet játszik a bőr karcinogenezisében. További egérkísérletek kimutatták, hogy a szilimarin csökkentheti az UV által indukált immunszuppressziót (Katiyar 2002), a DNS-károsodás markereit (timin dimerek) (Dhanalakshmi 2004) és a tumorképződést (Katiyar 1997).

Halolaj

A halolaj omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav [EPA] és dokozahexaénsav [DHA]) forrása, amelyeket az ember nem képes hatékonyan szintetizálni, de ennek ellenére nélkülözhetetlenek számos anyagcsere-folyamathoz. Az omega-3 zsírsavak segíthetnek csökkenteni az UV által indukált immunszuppressziót (a bőr karcinogenezisének fontos összetevője). Egy 79, kután nikkelallergiában szenvedő nő bevonásával végzett vizsgálatban a résztvevők napi 5 g omega-3 kiegészítőt (70% EPA plusz 10% DHA) szedtek 3 hónapig. A kiegészítés után a bőrt 3 napi immunszuppresszív dózisú napsugárzásnak, majd nikkel-szulfát kenőcsnek tették ki. Úgy tűnt, hogy az UV által indukált immunszuppresszió mérséklődött az omega-3 kiegészítőket szedő résztvevőknél a kontrollcsoporthoz képest, bár az eredmények statisztikailag nem voltak szignifikánsak (Pilkington 2013).

Fenyőkéreg-kivonat

A francia tengerparti fenyő, a Pinus pinaster kérgének kivonatai fenolos és polifenolos flavonoidokat tartalmaznak, amelyekről beszámoltak, hogy többféle biológiai hatással rendelkeznek, beleértve az antioxidáns, gyulladáscsökkentő és karcinogén-ellenes tulajdonságokat (Sime 2004). Egérmodellekben végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a fenyőkéreg-kivonatok számos mechanizmus révén csökkenthetik az UV által indukált bőrkarcinogenezist. A fenyőkéreg-kivonat (60, 200 vagy 600 mg/kg) napi kétszeri orális adagolása szőrtelen egereknek jelentősen gátolta az UV által indukált fotöregedést, és növelte a bőrereik átmérőjét és hosszát. Megakadályozta az UV-károsodás sejtes biomarkereinek (8-hidroxi-2’-deoxiguanozin-pozitív, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) növekedését is (Kimura 2010). A fenyőkéreg-kivonattal történő hosszú távú kiegészítés megvédte a krónikusan UV-sugárzásnak kitett egereket (napi 10 perc 10 hónapon át) a laphámrák kialakulásától (Pavlou 2009). Egy harmadik tanulmányban a fenyőkéreg-kivonat helyi alkalmazása csökkentette az immunszuppressziót és késleltette a daganat növekedését krónikusan UV-sugárzásnak kitett (heti 5 UV dózis 10 héten át) szőrtelen egereknél (Sime 2004).

Melatonin

A melatonin az agyban lévő tobozmirigy fő szekréciós terméke és a cirkadián ritmus szabályozója; elismert antioxidáns és membránstabilizáló hatása ígéretes jelöltté teheti napvédő szerként. 4 randomizált kontrollált humán vizsgálat (összesen 58 résztvevő) szisztematikus áttekintésében a helyi melatonin (0,5-2,5%) az UV által indukált bőrpír (leégés) általános jelentős elnyomását mutatta, ha UV-expozíció előtt alkalmazták (Scheuer 2013). A melatonin kémiailag indukált bőrkarcinogenezis csökkenését is mutatta egérmodellben (Man’cheva 2011). A bizonyítékok arra utalnak, hogy a melatonin egyik fő metabolitjának magasabb vizeletszintje összefüggésbe hozható a csökkent bőrrák kockázattal. Egy 140 alanyon végzett vizsgálatban – 70 bőrrákos és 70 egészséges kontroll – az egészséges, bőrrák nélküli egyéneknek 24 órás időszak alatt szignifikánsan magasabb volt a vizelet 6-szulfatoximelatonin szintje, mint a bőrrákos betegeknek. A vizsgálatot végző kutatók arra a következtetésre jutottak: „Úgy tűnik, hogy a 24 órás vizelet 6-szulfatoximelatonin alacsony szintje hajlamosítja az embereket a bőrrákra” (Ghaderi 2014).

D-vitamin

A D-vitamin fontos az egészséges bőrhöz. Részt vesz a keratinociták növekedésének szabályozásában, és segít fenntartani a bőr barrier és immunfunkcióját (Rosen 2012; Umar 2018). A D-vitamin és metabolitjai védik az egészséges bőrsejteket azáltal, hogy gátolják az UV-sugárzás okozta DNS-károsodást és DNS-javító mechanizmusokat indukálnak (Bocheva 2021). A D-vitamin elnyomja a bőrráksejtek szaporodását is, ami arra utal, hogy a D-vitamin és metabolitjai védelmet nyújthatnak a bőrrák ellen (Gandini 2009; Bocheva 2021; Sutedja 2022).

Számos tanulmány vizsgálta a D-vitamin bevitel, státusz és a melanóma közötti kapcsolatot. Egy 498, bőrrák kockázatának kitett felnőtt bevonásával készült keresztmetszeti vizsgálatban a D-vitamin-kiegészítők rendszeres használata (az adagokat nem részletezték) a melanóma előfordulásának 55%-os csökkenésével járt együtt a nem használókhoz képest (Kanasuo 2022). Egy 2022-es metaanalízis, amely több mint 200 000 melanóma esetet tartalmazott, arra a következtetésre jutott, hogy a D-vitamin bevitel és a szérumszintek nem állnak szoros összefüggésben a melanóma előfordulásának kockázatával; a szérum D-vitamin szintje azonban fordítottan arányos volt a melanóma vastagságával, amely korrelál a melanóma halálozással (Song 2022). És egy több mint 1000 résztvevővel végzett prospektív vizsgálatban az alacsonyabb szérum D-vitamin szintek (<16 ng/mL vs. ≥16 ng/mL) rosszabb melanóma kimenetelekkel jártak, beleértve a betegség kiújulásának megnövekedett valószínűségét, a megnövekedett daganatvastagságot, és közel kétszeres esélyt a melanóma okozta halálozásra (Fang 2016). Más tanulmányok is találtak magasabb visszaesés-mentes túlélést azoknál, akiknek magasabb a szérum D-vitamin szintje (≥25 ng/mL), és rosszabb teljes túlélést azoknál, akiknek alacsonyabb a szintje (<10 ng/mL) melanómás embereknél (Berwick 2013; Newton-Bishop 2009; Garcia-Darder 2022).

Míg a D-vitamin bőrrákra gyakorolt közvetlen megelőző hatásának szemléltetése további vizsgálatokra vár, a D-vitamin kiegészítés előnyös lehet a megfelelő D-vitamin szint fenntartásában napozás nélkül. A D-vitamin körülbelül 90%-a a bőrben termelődik napfény (konkrétan UVB sugárzás [azaz ugyanaz a sugárzás, amely növeli a rákkockázatot]) hatására (Stroud 2008), és a D-vitamin kiegészítés jobb lehetőség lehet a D-vitamin szint fenntartására, különösen a bőrrák fokozott kockázatának kitett egyéneknél (Barysch 2010; Martin-Gorgojo 2021).

Rezveratrol és Pterostilbén

A rezveratrol fitokemikáliával kapcsolatos közelmúltbeli kutatások nagy része a rák kemoprevenciójában és kezelésében, a gyulladásban és az oxidatív stresszben rejlő potenciáljára összpontosított. Sejtkultúrában kimutatták, hogy sejthalált indukál humán epidermoid karcinóma és melanóma sejtekben, és csökkenti a rákos sejtek pro-oxidáns termelését (Ndiaye 2011). Kísérletileg kimutatták azt is, hogy növeli a temozolomid (Temodar®), a ciszplatin (Platinol®) és az etopozid (Etopophos®) kemoterápiás gyógyszerek rákellenes toxicitását, valamint a sugárterápia hatékonyságát a melanóma sejtvonalakkal szemben, miközben nincs hatással a normál humán fibroblasztokra (Osmond 2012; Heiduschka 2014). Egérmodellekben az orális és helyi rezveratrol szignifikánsan csökkentette az UVB által közvetített gyulladást, a szabadgyök-képződést, a fehérvérsejtek beszűrődését, a tumorképződést és a jóindulatú bőr papillómák rosszindulatú laphámrákká alakulását (Ndiaye 2011). Az uveális (szem) melanóma egérmodelljében a daganat körüli rezveratrol injekciók kimutatták, hogy képes rákos sejthalált és daganatregressziót indukálni (van Ginkel 2008). A rezveratrol egyik analógja, a pterostilbén, szintén gátolhatja a bőr karcinogenezisét a gyulladásos génexpresszió csökkentésével; egérmodellben csökkentette a pro-inflammatorikus COX-2 enzim expresszióját és a kémiai rákkeltő anyagok által indukált bőrdaganatok (papilloma) multiplicitását (Tsai 2012).

Kurkumin

A kurkumint számos emberi rákban vizsgálták, beleértve a hasnyálmirigy-, prosztata-, mell-, valamint fej- és nyakrákot (Sonavane 2012). Sejtkultúrában a kurkumin gátolja a laphámrák és a melanóma sejtek növekedését (Sonavane 2012; Caltagirone 2000). Egérmodellekben az alacsony dózisú kurkumin helyi alkalmazása a 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetát (TPA) rákkeltő anyaggal együtt csökkentette a rákkeltő anyag képességét a bőrdaganat képződésének és a DNS-károsodásnak a kiváltására (Huang 1997). Mind a helyi, mind az étrendi kurkumin egyformán csökkentette az egerek bőrébe ültetett humán laphámrák sejtek növekedését (Sonavane 2012).

Kvercetin

A kvercetin bevitelét összefüggésbe hozták a vastagbél- és tüdőrák kockázatának csökkenésével; potenciális rákkeltő-ellenes hatásai gyulladáscsökkentő és antioxidáns aktivitásából erednek (Jung 2013). Sejtkultúra-kísérletekben a kvercetin toxikus volt a melanóma rákos sejtekkel szemben (Sak 2014; Caltagirone 2000), és 35%-kal csökkentette a 12-O-tetradekanoilforbol-13-acetát (TPA) és a 7,12-dimetilbenz(a)antracén (DMBA) rákkeltő anyagok által okozott bőrkarcinogenezis előfordulását, amikor 0,02%-ban adták az egerek étrendjéhez (Jung 2013). A melanóma áttétképződésének egérmodelljében a kvercetin akár 71%-kal csökkentette a melanómák számát az egértüdőben, amikor 50 mg/kg koncentrációban etették az egereket (vagy körülbelül 324 mg egy 80 kg-os ember esetében) (Caltagirone 2000).

Koenzim Q10

A koenzim Q10 (CoQ10) nélkülözhetetlen a normál sejtlégzéshez és energiatermeléshez, és hiánya a feltételezések szerint hozzájárul a rendellenes sejtosztódási mintákhoz, amelyek kedvezhetnek a rákos sejtek növekedésének. A CoQ10 szintje csökkent számos rákban, beleértve a melanómát is, és egy tanulmányban a melanómás betegeknél, akiknél alacsony CoQ10 szintet mutattak ki, szignifikánsan magasabb volt a metasztatikus terjedés kockázata (Rusciani 2006). I. és II. stádiumú melanómában szenvedő betegeknél, akiket sebészi kimetszéssel kezeltek, a CoQ10-zel (200 mg, naponta kétszer) plusz IFN-α-val végzett adjuváns terápia 3 évig csak körülbelül tizedannyi daganatáttét előfordulását eredményezte egy 8 éves időszak alatt, mint a csak interferonnal kezelt betegeknél (Rusciani 2007).

Karnozol

A karnozol a rozmaringból (Rosmarinus officinalis) származó antioxidáns hatóanyag, amely a rokon karnozinsavval együtt a rozmaring antioxidáns aktivitásának mintegy 90%-áért felelős. Sejtkultúrában érzékenyíti a melanóma sejteket a röntgensugárzás káros hatásaival szemben, 34%-kal növelve a sejthalált a sugárzáshoz képest (Alcaraz 2013). Egy sejtkultúra vizsgálatban gátolta a melanóma sejtek migrációját és invázióját is (Huang 2005).

Fagyöngy

Az európai fagyöngyből (Viscum album L.) készült injekciós készítményeket számos európai országban írják fel rákos betegek számára (Horneber 2008). Számos kis kísérleti tanulmány, amely a fagyöngykivonatot vizsgálta a rákterápiában, változó hatékonyságot mutatott (Ernst 2003; Horneber 2008). Egy epidemiológiai tanulmány olyan betegeket vizsgált, akik II. vagy III. stádiumú melanóma miatt részesültek sebészeti kezelésben 35 német vagy svájci kórház és orvosi praxis egyikében 1985 és 2001 között. Egy 329 betegből álló csoportot, akik posztoperatív terápiájuk részeként fermentált fagyöngykivonat injekciókat kaptak, összehasonlítottak 357 beteggel, akik nem kaptak. Egy 6,8 éves időszak alatt a fagyöngyterápiában részesülő betegek szignifikáns növekedést mutattak a teljes túlélésben a kontrollcsoporthoz képest, bár az áttétképződés aránya nem különbözött a csoportok között, kivéve a tüdő/mediasztinális áttéteket, amelyek szignifikánsan ritkábbak voltak a fagyöngyöt kapó csoportban (Augustin 2005).

Honokiol

A honokiol a Magnolia officinalis származéka, egy hagyományos kínai terápia, amely antiangiogén, szorongásoldó, gyulladáscsökkentő és daganatellenes tulajdonságokkal rendelkezik (Mannal 2011). Sejtkultúra-kísérletekben a honokiol kivonatok toxikusnak bizonyultak a humán melanómasejtekre, megállítva szaporodásukat és növekedésüket, valamint növelve az apoptotikus enzimek termelését és a mitokondriális depolarizációt (az apoptózis – programozott sejthalál – jelei) (Mannal 2011; Kaushik 2012). Egy egérmodellben a nagy dózisú (60 mcg) honokiol helyi alkalmazása az egereken az UV-expozíció előtt 40%-kal csökkentette a daganat előfordulását a kontroll állatokhoz képest (Guillermo 2012).

Ukrain

Az Ukrain a Chelidonium majus alkaloidjainak félszintetikus származéka, amelyről beszámoltak, hogy szelektív toxikus hatással van a daganatsejtekre (Skivka 2011). Számos volt szovjet államban engedélyezett rákterápiaként. Az Ukraint intravénás injekcióban adják, és számos emberi rák (vastagbél-, hólyag-, hasnyálmirigy- és mellrák) kezelésében vizsgálták elsődleges vagy adjuváns terápiaként (Ernst 2005). A közzétett esetleírások arra utalnak, hogy hatékony a remisszió fenntartásában két melanómás betegnél (Hamler 1996; Stabuc 1996). Egérmodellekben az Ukrain injekciók (napi 7 alkalommal minden harmadik napon) csökkentették a daganat növekedését mind az alacsony, mind a magas áttétképződésű melanóma variánsoknál (Skivka 2011).

Módosított Citrus Pektin

A módosított citrus pektin (MCP) egy vízoldékony, emészthetetlen poliszacharid, amelyet citrusfélék héjából és húsából izolálnak, és magas pH-jú és hőmérsékletű kezeléssel módosítanak (Glinsky 2009). Az MCP-t, amelyet fémkelátképző szerként vizsgáltak, számos humán tanulmányban arról számoltak be, hogy csökkenti a nehézfémterhelést (Crinnion 2008). A metasztatikus rák elleni potenciális aktivitása összefügg azzal a képességével, hogy gátolja a pro-karcinogén faktor galectin-3 működését. A galectin-3 egy galaktóz-kötő fehérje, amely feleslegben termelődik a rákos sejtekben, ami megvédi őket az önpusztítástól és elősegíti az erek falához való tapadásukat az áttétképződés során (Glinsky 2009). A pektin gazdag galaktozid maradékokban, és megkötheti és gátolhatja a galectin-3 aktivitását; egérmodellekben az MCP előinkubálása B16-F1 melanómasejtekkel 90%-kal csökkentette azok tüdőáttét-képző képességét, amikor mindkettőt tesztegerekbe fecskendezték (Platt 1992). Az MCP csökkentette a melanómasejtek azon képességét is, hogy megkapaszkodjanak és növekedjenek egy félig szilárd növekedési felületen egy sejtkultúra-kísérletben (Inohara 1994).

Fermentált búzacsíra-kivonat

A fermentált búzacsíra-kivonat (Avemar®, AvéULTRA®), egy szabadalmaztatott természetes készítmény, amelyet búzacsíra Saccharomyces cerevisiae élesztővel történő fermentálásával nyernek, ígéretesnek bizonyult rákellenes szerként számos preklinikai és klinikai vizsgálatban (Hidvegi 2002; Mueller 2011). Európában „daganatos betegek részére szánt speciális gyógyászati célra szánt tápszerként” engedélyezték (Demidov 2008).

A tanulmányok azt mutatják, hogy a fermentált búzacsíra-kivonat számos mechanizmuson keresztül küzd a rák ellen, beleértve a rákos sejtek glükózfelvételének gátlását, a metasztázis elnyomását, a rákos sejtek szaporodásának mérséklését és az immunrendszer modulálását. Úgy tűnik továbbá, hogy nem csökkenti a hagyományos kemoterápia hatékonyságát és nem növeli annak toxicitását. A fermentált búzacsíra-kivonat számos molekuláris vegyületet tartalmaz, de a bizonyítékok arra utalnak, hogy két glükozid – a 2-metoxi-benzokinon és a 2,6-dimetoxi-benzokinon – részben felelős biológiai tulajdonságaiért (Mueller 2011).

Egy randomizált klinikai vizsgálatban, amelyben 52, magas kockázatú III. stádiumú bőrmelanómában szenvedő beteg vett részt, a dakarbazinnal végzett adjuváns kemoterápiát hasonlították össze a dakarbazin plusz fermentált búzacsíra-kivonattal. A műtétet követően 26 beteg csak dakarbazint, 26 pedig dakarbazint plusz napi 8,5 g fermentált búzacsíra-kivonatot kapott. A dakarbazint 5 napos infúziós ciklusokban adták havonta egyszer legfeljebb 4 hónapig, vagy amíg a betegség nem progrediált, és a csak fermentált búzacsíra-kivonattal történő kezelés legfeljebb 12 hónapig folytatódott. A 7 éves utánkövetési időszakban a progressziómentes túlélés nagyobb volt a fermentált búzacsíra-kivonat plusz dakarbazin csoportban (átlagosan 55,8 hónap), mint a csak dakarbazint kapó csoportban (átlagosan 29,9 hónap). A teljes túlélés is nagyobb volt azoknál az alanyoknál, akik fermentált búzacsíra-kivonatot kaptak (átlagosan 66,2 hónap), azokhoz képest, akik csak dakarbazint kaptak (átlagosan 44,7 hónap). A kutatók arra a következtetésre jutottak: „Az Avemar bevonása a magas kockázatú bőrmelanómás betegek adjuváns protokolljaiba erősen ajánlott” (Demidov 2008).

Aktív Hexóz Korrelált Vegyület

Az aktív hexóz korrelált vegyület (AHCC) több Basidiomycete gombafajból származik. Poliszacharidokból, aminosavakból, lipidekből és ásványi anyagokból áll. A bizonyítékok feltárták, hogy az AHCC erős immunmodulátor, amely erősíti a fertőzésekkel szembeni ellenállást. Rákellenes tulajdonságokkal is rendelkezik. Egy preklinikai vizsgálatban az AHCC késleltette a daganat kialakulását melanómasejtekkel beoltott egereknél. Ebben a vizsgálatban számos daganatellenes immunsejt növekedését és aktivitását is fokozta. Ezek az eredmények arra a következtetésre vezették a kutatókat, hogy „…eredményeink azt mutatják, hogy az AHCC fokozhatja a daganat immunfelügyeletét mind a veleszületett, mind az adaptív immunválasz szabályozásával” (Gao 2006).

Az AHCC értékes kiegészítő terápiát jelenthet a szisztémás rákkezelésben részesülő egyének számára, mivel preklinikai és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy csökkenti a kemoterápia káros hatásait (Ito 2014; Shigama 2009; Hangai 2013; Hirose 2007). Egy biztonsági vizsgálat megállapította, hogy az AHCC általában jól tolerálható egészséges önkénteseknél, és nem okoz laboratóriumi rendellenességeket (Spierings 2007).